間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞療法在肝臟再生中的應(yīng)用：現(xiàn)狀與未來方向

全球范圍內(nèi)急性和慢性肝病負擔(dān)沉重，亟需安全有效的再生療法來補充或延緩肝移植。間充質(zhì)干細胞（MSCs）已被公認為用途廣泛的生物制劑，主要通過旁分泌信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)炎癥、逆轉(zhuǎn)纖維化并促進肝臟修復(fù)。

全球肝病的沉重負擔(dān)與主要類型：肝臟疾病是全球重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，約占全球死亡總數(shù)的4%，每年導(dǎo)致約150萬人死亡。慢性肝病是發(fā)病和死亡的主要原因，2021年全球肝硬化病例估計達5840萬例。肝病相關(guān)死亡的主要誘因包括慢性乙型及丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化、酒精相關(guān)性肝病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）以及肝細胞癌，而急性肝損傷（ALI）所占比例相對較小。

肝臟再生潛力與傳統(tǒng)治療局限：肝臟雖具有顯著的再生能力，但慢性損傷會破壞這一過程，導(dǎo)致持續(xù)炎癥、纖維化和血管異常，最終形成阻礙再生的病理性微環(huán)境。對于終末期肝病，原位肝移植是當(dāng)前唯一的根治性手段，但其應(yīng)用受到供體嚴(yán)重短缺、高昂費用、需終身免疫抑制治療及相關(guān)并發(fā)癥（如感染、代謝性疾病和移植物排斥）的嚴(yán)重限制，影響了患者的長期生存與生活質(zhì)量。

干細胞再生療法的前景與挑戰(zhàn)：基于上述局限，調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境的再生療法成為備受關(guān)注的策略，其中間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物因具有多機制促再生潛力而展現(xiàn)出廣闊前景。雖然MSCs療法為急性肝損傷、肝硬化等疾病提供了生物學(xué)依據(jù)，但其來源、培養(yǎng)與給藥策略的差異要求建立標(biāo)準(zhǔn)化方案和臨床效價檢測方法，以確保治療可靠性。

間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞療法在肝臟再生中的應(yīng)用：現(xiàn)狀與未來方向

在此背景下，近期，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞療法在肝臟再生中的應(yīng)用：現(xiàn)狀與未來方向”的研究綜述^[1]。

該研究對MSCs的生物學(xué)特性、肝臟再生以及基于細胞的療法與基于EVs的療法，包括給藥途徑、劑量、質(zhì)量和安全性進行了逐一綜述。此外，該研究表明未來的研究方向?qū)?cè)重于生物標(biāo)志物、多中心臨床試驗以及用于可擴展的個性化肝臟再生的工程化MSC/EV平臺。

間充質(zhì)干細胞的生物學(xué)和來源依賴性特性

基本生物學(xué)特性與定義：根據(jù)國際細胞治療協(xié)會的定義，間充質(zhì)干細胞的基本生物學(xué)特性包括：在塑料表面貼壁生長；表達特定表面標(biāo)志物（CD73、CD90、CD105陽性，而造血標(biāo)志物陰性）；具備體外成骨、成脂和成軟骨的三系分化潛能。術(shù)語上，“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”更貼近這一定義，而“間充質(zhì)干細胞”通常需體內(nèi)自我更新和多能性的證據(jù)，但研究中兩者常混用。

主要組織來源及其特性：MSCs最初從骨髓中分離，現(xiàn)已廣泛發(fā)現(xiàn)于脂肪、臍帶、胎盤等成人與圍產(chǎn)期組織中。其特性受來源、供體年齡和培養(yǎng)條件影響，導(dǎo)致顯著的異質(zhì)性，這也是治療標(biāo)準(zhǔn)化面臨的主要挑戰(zhàn)。

• 骨髓來源MSCs（BM-MSCs）：具有較強的成骨和免疫調(diào)節(jié)能力，但獲取過程有創(chuàng)，且細胞數(shù)量有限。
• 脂肪來源MSCs（AD-MSCs）：易于從吸脂物中大量獲取，分泌組富含生長因子和EVs，能有效促進血管生成、細胞增殖與遷移，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
• 圍產(chǎn)期來源MSCs（如臍帶、胎盤）：具有低免疫原性、高增殖潛能以及顯著的抗纖維化和抗炎特性，例如通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）抑制纖維化并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在再生醫(yī)學(xué)中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。

iPSC衍生MSCs及挑戰(zhàn)：除天然組織來源外，MSCs也可由誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）定向分化獲得。iPSC衍生的MSCs表面標(biāo)志物與天然MSCs相似，且能長期擴增，但可能存在基因組異常和潛在的致瘤風(fēng)險，需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

總體而言，MSCs的來源依賴性體現(xiàn)在其增殖能力、分泌組組成、免疫調(diào)節(jié)活性和分化傾向上，這些差異決定了其在肝臟疾病等具體應(yīng)用中的適用性。表1總結(jié)了與肝臟應(yīng)用相關(guān)的間充質(zhì)干細胞的來源依賴性特性。

特征	骨髓間充質(zhì)干細胞	AD-MSCs	圍產(chǎn)期間充質(zhì)干細胞	iMSCs
組織 來源	骨髓	脂肪組織	華通氏膠、臍帶血、胎盤	iPSC衍生
擴散能力	低（ 占有核細胞的 0.001%–0.01%）	高的	非常高	無限
提取方法	侵入性抽吸 技術(shù)	微創(chuàng)吸脂 術(shù)	無創(chuàng)采集圍產(chǎn)期組織	復(fù)雜的制造 過程
免疫學(xué)特性	強 免疫調(diào)節(jié) 作用	免疫調(diào)節(jié)劑	免疫原性低，具有顯著的抗炎和抗纖維化作用	與天然間充質(zhì)干細胞類似
功能特性	具有強大的 成骨潛能、免疫調(diào)節(jié)作用，并已開展廣泛的臨床 研究	高效增殖、 強效促再生 分泌組、高細胞產(chǎn)量，適合規(guī)模化生產(chǎn)	保留原始表型；干細胞特性標(biāo)記物（如 OCT4 和 SOX2）表達升高； 可直接用于異體移植。	表面標(biāo)志物和 功能特征與天然間充質(zhì)干細胞相似； 基因組不穩(wěn)定、 具有致瘤風(fēng)險、 生產(chǎn)工藝復(fù)雜

間充質(zhì)干細胞助力肝臟再生中的作用機制是什么？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過多方面的旁分泌、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、代謝和血管生成機制支持肝臟修復(fù)。MSCs協(xié)調(diào)肝臟微環(huán)境中的多種再生通路，并通過這些機制促進組織修復(fù)（圖1，表2）。

• 營養(yǎng)支持與直接促增殖：分泌肝細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等，直接促進肝細胞增殖與存活。
• 免疫調(diào)節(jié)：釋放細胞因子，抑制促炎性T細胞和M1型巨噬細胞，同時激活調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和抗炎的M2型巨噬細胞，從而減輕局部炎癥。
• 抗纖維化：通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）等因子，抑制肝星狀細胞活化，減少細胞外基質(zhì)過度沉積。
• 促進血管生成：分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，改善損傷區(qū)域的血液循環(huán)。
• 細胞外囊泡（EVs）介導(dǎo)的調(diào)控：MSCs釋放的EVs可遞送功能性RNA、蛋白質(zhì)，甚至進行線粒體轉(zhuǎn)移，直接恢復(fù)受損肝細胞的代謝功能。

機制	關(guān)鍵因素	主要功能	參考
旁分泌/營養(yǎng)	HGF、VEGF、IGF-1、IL-6	促進肝細胞增殖，抑制細胞凋亡，增強組織灌注	[ 56 , 57 , 58 ]
免疫學(xué)	CD8 + T細胞、NK細胞和B細胞數(shù)量減少；M2巨噬細胞極化；前列腺素誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性樹突狀細胞	抑制免疫反應(yīng)，促進抗炎環(huán)境，增強組織修復(fù)	[ 47 , 48 , 49 , 59 ]
抗纖維化	miR-378c（外泌體），TGF-β1抑制	抑制肝星狀細胞活化和纖維化	[ 50 , 51 ]
代謝	通過隧道納米管進行線粒體轉(zhuǎn)移	恢復(fù)肝臟氧化能力和脂質(zhì)代謝	[ 54 ]
血管生成	血管緊張素-1、血管緊張素-2、血管內(nèi)皮生長因子	增強肝臟再生過程中的血管生成和氧氣輸送	[ 53 ]
細胞外囊泡介導(dǎo)/旁分泌	MicroRNA（miR-19b、miR-122、miR-124、miR-182-5p、miR-148a）、蛋白質(zhì)（DDX5、CAMKK1）	調(diào)節(jié)受體細胞行為，無需細胞移植即可恢復(fù)肝功能	[ 51 , 52 , 55 , 60 , 61 , 62 , 63 ]

這些機制相互重疊、協(xié)同作用，形成一個動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。其主導(dǎo)地位隨肝損傷與修復(fù)階段而變化：損傷早期以快速免疫調(diào)節(jié)為主，為修復(fù)創(chuàng)造穩(wěn)定環(huán)境；組織重塑階段抗纖維化作用凸顯；長期來看，代謝支持和促血管生成效應(yīng)則持續(xù)促進功能與結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。

基于細胞與無細胞的治療肝臟疾病的策略是什么？

基于細胞與無細胞的治療肝臟疾病策略，核心區(qū)別在于是否使用活的間充質(zhì)干細胞（MSC）本身。基于細胞的策略指直接輸注活體MSCs。這些細胞被視為“智能藥物工廠”，能夠在體內(nèi)存活、歸巢至損傷部位，并根據(jù)局部微環(huán)境動態(tài)調(diào)整其旁分泌（如生長因子、細胞外囊泡）和免疫調(diào)節(jié)功能，實現(xiàn)個體化的、自適應(yīng)的治療響應(yīng)。然而，該策略面臨活細胞固有的挑戰(zhàn)，包括靜脈輸注后的肺部滯留、隨培養(yǎng)擴增而下降的歸巢能力和潛在的遺傳不穩(wěn)定性風(fēng)險。

無細胞的策略則主要利用MSCs分泌的細胞外囊泡（EVs）。EVs是富含蛋白質(zhì)、RNA等生物活性物質(zhì)的納米級囊泡，可視為MSC治療效應(yīng)的“標(biāo)準(zhǔn)化包裹”。它們能再現(xiàn)MSCs的抗炎、抗纖維化和促再生作用，同時規(guī)避了活細胞移植的腫瘤風(fēng)險和免疫排斥問題，且更易于儲存、滅菌和劑量標(biāo)準(zhǔn)化。但EVs的功能是固定的，無法像活細胞那樣動態(tài)適應(yīng)體內(nèi)變化，其大規(guī)模生產(chǎn)與質(zhì)控也面臨技術(shù)挑戰(zhàn)。

因此，當(dāng)前形成了一種互補范式：在需要復(fù)雜、動態(tài)免疫調(diào)節(jié)（如嚴(yán)重炎癥或自身免疫相關(guān)肝病）時，優(yōu)先使用活的MSCs；而當(dāng)治療目標(biāo)明確為標(biāo)準(zhǔn)的抗炎和抗纖維化時，則可選用更安全、易控的EVs制劑。治療時還需綜合考慮細胞/囊泡來源、遞送途徑和疾病階段等因素以優(yōu)化療效。

間充質(zhì)干細胞治療肝病的給藥途徑和劑量對治療效果的影響

給藥途徑是影響間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病效果和安全性的關(guān)鍵因素。常見的途徑包括外周靜脈輸注、門靜脈/肝動脈注射以及局部肝內(nèi)注射。

靜脈注射是最簡單、創(chuàng)傷最小的方法，因此方便且通常是首選。但大量細胞會滯留于肺部，導(dǎo)致肝臟靶向性降低。

相比之下，經(jīng)門靜脈或肝動脈的直接肝臟給藥能顯著提高細胞在肝內(nèi)的局部濃度和滯留率，但屬于侵入性操作，對伴有門脈高壓和凝血功能障礙的肝硬化患者存在較高出血和血栓風(fēng)險。局部影像引導(dǎo)下的注射能精準(zhǔn)作用于特定病灶，但不適用于彌漫性肝損傷，MSC和EV在治療肝病中的遞送途徑總結(jié)于圖2中。

治療劑量和方案需根據(jù)疾病類型和階段進行個體化調(diào)整。在急性肝損傷的臨床前模型中，常用有效劑量為1–5×10?個細胞/公斤體重，其中中等劑量效果最佳，更高劑量未必增效。對于慢性肝損傷或肝纖維化，典型劑量范圍為0.5–3×10?個細胞/公斤體重，且研究顯示重復(fù)給藥通常比單次給藥效果更優(yōu)，表明存在累積治療效應(yīng)。

若使用MSC來源的細胞外囊泡，常用劑量范圍為10?–1012個顆粒/公斤或50–600微克蛋白質(zhì)，中等劑量往往能產(chǎn)生最佳治療反應(yīng)，表3詳細總結(jié)了適應(yīng)癥特異性劑量范圍和劑量-反應(yīng)趨勢。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了仔細滴定和藥效學(xué)監(jiān)測的必要性，以優(yōu)化治療效果。

肝損傷模型	治療	劑量范圍	行政路線	劑量反應(yīng)	參考
ALI（小鼠/大鼠）	間充質(zhì)干細胞	1–5 × 10?個細胞/千克	第四	1–2 × 10? ：效果差； 2–4 × 10? ：效果最佳/中等；>4 × 10? ：效果停滯或略有下降	[ 97 , 101 ]
CLI/纖維化（小鼠/大鼠）	間充質(zhì)干細胞	0.5–3 × 10? 個細胞/千克（或 1–20 × 10?個總細胞）	IV，IP	0.5–1 × 10? ：效果不佳； 1–3 × 10? ：效果中等； >3 × 10? ：無進一步改善	[ 101 , 105 ]
失代償期 肝硬化（人類，早期臨床）	間充質(zhì)干細胞	5 × 10? – 2 × 10?個細胞/輸注	第四	5–10 × 10? ：效果不佳； 1–2 × 10? ：中等/最佳； 更高劑量：未觀察到額外益處	[ 104 ]
肝損傷（小鼠/大鼠）	MSC-EVs	10? – 1012個顆粒/千克或 50–600 微克蛋白質(zhì)	第四	10? – 3 × 101? 個顆粒（或 50–150 μg）：低效應(yīng)； 3 × 101? –1 × 1011個顆粒（150–300 μg）：中等效應(yīng)； >1 × 1011 個顆粒（300–600 μg）：平臺期	[ 102 , 106 ]
缺血性肝病/ 中風(fēng)模型	MSC-EVs	30–250 μg 蛋白質(zhì)	第四	30–100 微克：效果較差；100–250 微克：效果中等/最佳；重復(fù)給藥可能進一步增強效果	[ 103 , 106 ]

綜上所述，給藥途徑和劑量的選擇需要綜合權(quán)衡。途徑選擇需考慮靶向性、操作風(fēng)險及疾病分布特點（局灶性或彌漫性），而劑量確定則需依據(jù)損傷的急慢性性質(zhì)，并通過仔細的劑量滴定和藥效學(xué)監(jiān)測來優(yōu)化。理想的治療策略應(yīng)是在確保安全的前提下，通過最合適的途徑和劑量，使治療成分最大化地作用于肝臟靶點。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病基于生物材料增強治療效果的方式

生物材料作為先進的遞送載體，能顯著改善間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其細胞外囊泡（EVs）在肝臟疾病治療中的局限。通過水凝膠或可注射支架包裹MSCs/EVs進行局部給藥，可以將治療成分有效錨定在肝臟靶點，避免靜脈輸注后的肺部首過滯留和全身性清除，從而大幅提高局部濃度和滯留時間。

這些材料模擬細胞外基質(zhì)，為MSCs提供了一個支持存活、增強旁分泌功能的三維微環(huán)境，并能緩釋EVs等活性物質(zhì)，延長治療窗口。這從根本上優(yōu)化了傳統(tǒng)給藥途徑的靶向性和效率，圖3總結(jié)了生物材料輔助策略在增強間充質(zhì)干細胞和細胞外囊泡治療肝病中的療效方面的應(yīng)用。

生物材料的應(yīng)用更進一步，通過功能化設(shè)計實現(xiàn)了治療效果的精準(zhǔn)增強。

• 一方面，利用溫敏水凝膠等實現(xiàn)微創(chuàng)注射和原位成型，便于臨床操作。

• 另一方面，通過對載體進行表面修飾（如連接靶向肝細胞的半乳糖配體）或?qū)SCs/EVs本身進行工程化改造（如聚乙二醇化），可主動引導(dǎo)它們向肝臟或特定細胞（如肝細胞）歸巢，減少脫靶效應(yīng)。

這些策略綜合提升了抗炎、抗纖維化和再生信號的傳遞效率，臨床前研究已證實其能協(xié)同增強MSC的治療效果，為實現(xiàn)更安全、強效和持久的肝臟修復(fù)提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的臨床概況：安全性和有效性

使用間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的早期臨床試驗

多項早期臨床試驗研究了自體或異體間充質(zhì)干細胞（MSC）療法在肝硬化、急性加重型慢性肝衰竭（ACLF）及其他肝功能失代償患者中的安全性和初步療效。在這些研究中，MSC輸注顯示出良好的安全性，未報告重大輸注相關(guān)不良事件或致瘤并發(fā)癥。

初步療效指標(biāo)包括肝功能參數(shù)的改善，例如血清白蛋白和膽紅素、凝血酶原時間以及終末期肝病模型（MELD）評分和Child-Pugh評分。

表4總結(jié)了MSC治療肝病的早期臨床研究，包括疾病適應(yīng)癥、MSC來源、給藥途徑、樣本量、隨訪時間、主要結(jié)局指標(biāo)和不良事件。

在這些早期短期試驗中，臨床獲益通常僅在特定患者亞組中觀察到，例如病情較輕（MELD或Child-Pugh評分較低）、肝合成功能良好（基線白蛋白或凝血酶原活性較高）、乙型肝炎病毒相關(guān)病因或基線全身炎癥水平較低的患者。由于這些研究通常缺乏長期隨訪，因此療效在6-12個月后的持久性仍不確定。這些短期研究中療效持續(xù)時間明顯有限或不一致，可能反映了肝損傷進展、持續(xù)的炎癥環(huán)境和/或輸注的間充質(zhì)干細胞在不利的肝臟環(huán)境中植入或存活率有限。

重要的是，多項長期隨訪研究報告了持續(xù)獲益，包括數(shù)年內(nèi)生存率和肝功能的改善。較高劑量的間充質(zhì)干細胞（MSC）（2×10?個細胞）和重復(fù)給藥（每周一次，持續(xù)3周）可改善肝功能，這體現(xiàn)在Child-Pugh評分和MELD評分的降低，以及MX1?單核細胞比例的降低。這些觀察結(jié)果表明，劑量、重復(fù)給藥和患者特征可能影響療效。需要更大規(guī)模的對照試驗來證實這些臨床發(fā)現(xiàn)。

在各種間充質(zhì)干細胞（MSC）來源中，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）顯示出最穩(wěn)定的療效。短期至長期隨訪結(jié)果顯示，血清白蛋白升高5-15g/L，凝血酶原活性提高10-20%，總膽紅素降低20-35%。MELD評分降低2-5分，Child-Pugh評分提高1-3分，長期生存獲益可達75-92個月。

最常見的不良反應(yīng)是輕度短暫發(fā)熱，并觀察到劑量依賴性的免疫調(diào)節(jié)作用，包括MX1+單核細胞和IL-8的減少。BM-MSCs也改善了肝功能，白蛋白升高約5–10g/L，MELD評分降低約1–3分，總膽紅素降低約15–25%。然而，生存獲益并不穩(wěn)定，尤其是在隨訪時間較短的小型隨機對照試驗中。靜脈和門靜脈給藥均耐受性良好，未報告嚴(yán)重不良事件。

總體而言，UC-MSCs似乎比BM-MSCs提供更持久的功能和生存獲益，而AD-MSCs的臨床數(shù)據(jù)非常有限，iMSCs僅進行了臨床前研究。

間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病安全性怎么樣？以及緩解風(fēng)險的方法有哪些？

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝臟疾病雖顯示出良好的總體安全性，但仍存在若干需謹(jǐn)慎管理的特定風(fēng)險。

• 輸注相關(guān)反應(yīng)：如短暫發(fā)熱、寒戰(zhàn)。
• 血栓栓塞風(fēng)險：尤其對肝硬化患者，可能與高細胞劑量或MSCs表達組織因子有關(guān)。
• 遺傳不穩(wěn)定與致瘤潛能：與長期體外擴增相關(guān)。
• 免疫致敏風(fēng)險：異體MSCs重復(fù)給藥可能誘發(fā)免疫反應(yīng)。

風(fēng)險緩解策略包括：控制細胞劑量與輸注速度、采用抗凝方案、對細胞產(chǎn)品進行嚴(yán)格的基因組穩(wěn)定性評估、排除活動性惡性腫瘤患者。此外，采用無細胞的EVs策略可提供更高的理論安全邊際。優(yōu)化遞送方式（如局部注射）和加強患者篩選與治療后監(jiān)測，也是平衡獲益與風(fēng)險的關(guān)鍵。

表5總結(jié)了基于MSCs的療法在肝硬化和急性加重型慢性肝衰竭中報告的不良事件，包括常見和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

結(jié)論與未來方向

間充質(zhì)干細胞及其細胞外囊泡在再生肝病學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，有望恢復(fù)肝功能并減少對肝移植的需求。盡管臨床前與早期臨床研究結(jié)果鼓舞人心，但在治療方案標(biāo)準(zhǔn)化、效力驗證和監(jiān)管路徑方面仍面臨挑戰(zhàn)。生物材料、EVs工程和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進步，為開發(fā)可擴展、安全有效的療法提供了新途徑。

未來研究應(yīng)聚焦于：優(yōu)化符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的生產(chǎn)工藝；建立并驗證可靠的效力檢測方法；開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行呐R床試驗；以及整合個體化醫(yī)療策略。建議的發(fā)展時間表包括：短期（1-2年）內(nèi)完善GMP生產(chǎn)與臨床前驗證；中期（3-5年）推進關(guān)鍵性多中心臨床試驗；長期（5-10年）實現(xiàn)更廣泛的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

參考資料：

[1]:Choi, S.; Jeong, J. Mesenchymal Stromal/Stem Cell-Based Therapies for Liver Regeneration: Current Status and Future Directions. Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 619. https://doi.org/10.3390/ijms27020619

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