概述：卵巢早衰（POF）已成為育齡婦女不孕不育的主要原因之一，其發病率逐年上升，嚴重影響患者身心健康，加重家庭和社會經濟負擔。卵巢早衰的病因和發病機制復雜，目前還不是很清楚。目前，激素替代療法主要用于改善低雌激素的癥狀，但不能從根本上解決生育問題。近年來，干細胞移植已成為治療卵巢早衰的研究熱點之一。動物實驗結果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復帶來了希望。

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吉林大學第一醫院：間充質干細胞治療卵巢早衰的研究進展

2021年，吉林大學第一醫院在《Frontiers》子刊發布了一篇《間充質干細胞治療卵巢早衰的研究進展：文獻綜述》的文章。在本文中，總結了間充質干細胞治療卵巢早衰的臨床前研究數據和可能的治療機制。我們的目的是為了解卵巢早衰提供有用的信息，并為卵巢早衰的后續研究和治療提供參考。

卵巢早衰治療現狀

卵巢早衰是一種生殖內分泌疾病，發生在40歲之前，以促性腺激素水平升高、雌激素水平降低為特征，并伴有原發性或繼發性閉經。它也是導致女性不孕的常見疾病之一。卵巢早衰是一種高度異質的情況。各個階段的卵泡發育異常都會導致卵巢早衰，這種對卵巢功能的損害是不可逆的。

卵巢早衰的致病因素包括遺傳、自身免疫、病毒感染、醫源性因素以及環境和心理因素，大約80%的卵巢早衰病例是特發性的（圖1A）。據報道，癌癥的放療、化療和骨髓移植可導致卵巢早衰。

卵巢早衰的傳統治療包括激素替代療法（HRT）、心理支持療法、雄激素依賴療法、生物皮質激素依賴療法、脫氫表雄酮療法和青春期誘導（圖1B）。但HRT只能緩解陰道干澀、潮熱、泌尿生殖道萎縮等低雌激素癥狀，而對改善卵巢生殖功能沒有本質作用。長期使用HRT存在爭議，因為它會增加患子宮內膜癌和卵巢癌的風險。由于POF不孕癥病因復雜，目前治療效果不理想，治療后妊娠率和足月率仍較低。因此，對于有生育需求的女性，要加強早預防、早發現、早治療，以延緩卵巢早衰的發展，提高活產率。

間充質干細胞移植的動物實驗結果為卵巢早衰患者卵巢功能和生育能力的恢復帶來了希望。下面，我們將介紹間充質干細胞治療卵巢早衰的進展。

間充質干細胞和生育保護

間充質干細胞是在骨髓中發現的一種成體干細胞。它們起源于中胚層，分布于全身幾乎所有的結締組織和器官基質中。它們具有干細胞多向分化的潛力，對受損組織也具有很強的遷移能力。由于間充質干細胞的免疫原性低，在生物倫理學上的爭議比胚胎干細胞少，因此被廣泛應用于臨床研究和醫學生物工程。目前，間充質干細胞已被用于治療血液、神經、運動、心血管和皮膚系統相關疾病，顯示出良好的療效。

多項研究表明，間充質干細胞可直接分化成卵母細胞樣細胞，移植間充質干細胞有利于卵巢功能和生殖能力的恢復。因此，間充質干細胞被認為是治療卵巢早衰的新選擇。

間充質干細胞治療生殖系統疾病的有效性已被臨床前和臨床研究證實，為POF不孕癥和改善女性生殖健康帶來了巨大希望等人。

多項動物實驗和臨床試驗證實，間充質干細胞歸巢可改善卵巢功能，抑制OGC凋亡，促進卵巢血管生成。

嚴等人將間充質干細胞移植到61名POF患者中，發現包括竇狀卵泡、優勢卵泡和成熟卵泡在內的每個發育階段的卵泡數量顯著增加。其他研究人員發現，自體間充質干細胞移植可以觸發月經恢復、緩解更年期癥狀、改善卵巢功能并幫助患者懷孕。

表1總結了表明間充質干細胞治療卵巢早衰有效性的臨床前和臨床試驗。然而，潛在的分子和細胞機制仍然存在爭議，需要進一步闡明。另外，目前的臨床研究還很不足，距離間充質干細胞的大規模臨床應用還有很長的路要走。

間充質干細胞治療卵巢早衰的機制

間充質干細胞治療卵巢早衰的機理可歸納如下（圖2）：

• ①間充質干細胞具有“歸巢”作用；
• ②間充質干細胞在各個發育階段都能促進卵泡的生長發育；
• ③間充質干細胞可能誘導分化為原始生殖細胞（不確定）；
• ④間充質干細胞可以直接分化為GCs或抑制GCs的凋亡；
• ⑤間充質干細胞可以促進卵巢血管的形成；
• ⑥間充質干細胞具有免疫調節和抗炎作用，
• ⑦間充質干細胞可以減少氧化應激。

間充質干細胞的歸巢效應

間充質干細胞的歸巢能力是有效的間充質干細胞的治療的重要決定因素。歸巢是指間充質干細胞遷移到受損組織并促進其恢復的過程。因此，提高間充質干細胞的歸巢效率對于優化POF的治療效果至關重要。

間充質干細胞對卵泡發育的影響

卵泡發生是卵巢功能的重要組成部分，因為它為生殖提供卵母細胞。大量基因/蛋白質已被確定與卵泡發育、生長、排卵和閉鎖過程有關。據報道，間充質干細胞移植可以增加生長因子、血管生成因子、多效性細胞因子、趨化細胞因子和細胞外基質蛋白的分泌，這些都是卵泡發生所必需的。

多數研究一致認為間充質干細胞移植可以促進原始卵泡、卵子的發育和形成，減少GCs的凋亡。所有涉及的基因及其相關機制列于表2。

間充質干細胞促進血管生成

卵巢血管系統的建立和重塑是卵巢發育和功能恢復的基礎。卵泡和黃體可以通過卵巢血管獲得營養支持，并將激素運輸到靶器官。

間充質干細胞分泌的血管生成相關因子，如VEGF、HGF、IGF和FGF，在間充質干細胞移植的POF卵巢中增加。VEGF和HGF具有協同作用，協同促進血管生成。VEGF和HGF的組合導致血管直徑增加 ；VEGF促進誘導血管的長度、面積和分支點數，而HGF有助于血管面積增長。

間充質干細胞的抗炎和免疫調節作用

抗炎作用是間充質干細胞恢復卵巢功能的關鍵機制。間充質干細胞可能抑制淋巴細胞的活化和增殖，抑制促炎細胞因子的分泌，抑制抗原呈遞細胞的功能，并向免疫細胞傳遞調節信息。

免疫細胞（Treg細胞、NK細胞、Th細胞等）是多種自身免疫性疾病模型中的重要致病因子。這些結果表明，間充質干細胞和免疫細胞的相互作用在調節POF的炎癥微環境中起關鍵作用。

間充質干細胞對氧化應激的影響

氧化應激是由于細胞內產生過多的活性氧而引起的氧化系統與抗氧化系統失衡的現象。ROS的減少可以保護卵巢線粒體的結構和功能，提高抗氧化和抗凋亡酶的水平，減少卵巢的凋亡和氧化損傷。

使用間充質干細胞治療POF是一個復雜的項目。為了更好地了解間充質干細胞改善卵巢功能的機制，我們總結了參與歸巢效應、卵泡發育、細胞增殖/凋亡、血管生成、免疫調節和氧化應激過程的細胞因子和調節因子，如表3所示。

看法

間充質干細胞具有多種分化潛能以及歸巢和免疫調節功能。它們可以作為種子細胞參與各種疾病的組織器官的再生和重建，如類風濕性關節炎、肌萎縮側索硬化、系統性紅斑狼瘡和其他退行性疾病（脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病）。

目前已有十余種干細胞制劑用于治療移植物抗宿主病、急性心肌梗死、骨關節炎等。間充質干細胞的臨床應用為POF不孕癥的治療和女性生殖健康的改善帶來了巨大希望，大量臨床研究正在積極開展中。

結論

間充質干細胞通過多種機制治療卵巢早衰具有相似的療效。間充質干細胞在卵巢早衰患者的生殖功能恢復方面具有有吸引力的臨床轉化和應用前景，即使是在卵巢早衰的老年女性中也是如此。因此，了解卵巢早衰的分子機制仍是全面深入評價間充質干細胞移植的安全性和有效性，尤其是對父母和后代的長期影響的關鍵科學問題。

參考資料：Wang J, Liu W, Yu D, Yang Z, Li S and Sun X (2021) Research Progress on the Treatment of Premature Ovarian Failure Using Mesenchymal Stem Cells: A Literature Review. Front. Cell Dev. Biol. 9:749822. doi: 10.3389/fcell.2021.749822

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