首次使用干細胞衍生的多巴胺能祖細胞治療帕金森病的人體療法

主要發(fā)現(xiàn)

• 一名有10年進行性帕金森病病史的69歲男性接受了兩次單獨的手術，用于植入中腦多巴胺能祖細胞，這些祖細胞在體外從自體誘導多能干細胞分化而來
• 患者治療過程中未使用免疫抑制劑
• 成像表明，兩個移植物都被輸送到目標部位，并在24個月（第一次手術后）和18個月（第二次手術后）的隨訪期間存活下來
• 植入后18-24個月逐漸出現(xiàn)臨床變化，左旋多巴當量日劑量下降6%
• 患者或臨床團隊未觀察到異動癥或其他不良神經(jīng)系統(tǒng)影響

較新的研究集中在誘導多能干細胞 (iPSC) 上，它可以被編程為呈現(xiàn)中腦多巴胺能狀態(tài)。

Jeffrey S. Schweitzer, MD, PhD，神經(jīng)外科醫(yī)生?，??Todd Herrington, MD, PhD ，神經(jīng)內(nèi)科深部腦刺激項目主任?，?Bob S. Carter, MD, PhD，神經(jīng)外科主任麻省總醫(yī)院與麥克萊恩醫(yī)院Kwang?-Soo Kim博士合作?；及其同事成為第一個將患者來源的中腦多巴胺能祖細胞植入帕金森病患者體內(nèi)的人，這些祖細胞在體外從自體iPSC分化而來。他們關于這種個性化治療的病例報告出現(xiàn)在新英格蘭醫(yī)學雜志。

主題

患者是一名69歲的男性，有10年進行性特發(fā)性帕金森病病史。盡管服用了卡比多巴/左旋多巴緩釋劑（23.75毫克/95毫克，三粒膠囊，每天四次）、羅替高汀（每天4毫克）和雷沙吉蘭（每天1毫克），他報告說他的癥狀控制不佳。在患者選擇提議的新手術之前，他已充分了解其潛在的風險和益處，以及包括深部腦刺激在內(nèi)的其他選擇。

步驟

使用來自患者的皮膚細胞，研究人員生成了多個iPSC細胞系，他們測試了這些細胞系的多能分化潛能。他們選擇了一個iPSC克隆并用它來產(chǎn)生中腦多巴胺能祖細胞。這些細胞被證實具有黑質致密部神經(jīng)元的特性。

在人源化小鼠模型中進行的測試表明細胞缺乏免疫原性。該患者接受了MRI引導的立體定向外科手術，將細胞植入左半球的殼核，然后在六個月后進行第二次手術，將它們植入右半球。任何時候都沒有使用免疫抑制劑、糖皮質激素或抗驚厥藥。

成像結果

正電子發(fā)射斷層掃描和MRI表明iPSC衍生的移植物被輸送到目標部位并在整個隨訪期間存活（左側24個月，右側18個月）。正電子發(fā)射斷層掃描信號的改善在后殼核的移植部位附近最為顯著，在帕金森病患者中，多巴胺能神經(jīng)元完整性降低的子區(qū)域。

臨床結果

患者報告手術后沒有異動癥或其他不良事件，臨床團隊也沒有觀察到。運動功能和癥狀的改善在隨訪期間逐漸出現(xiàn)，與逐漸神經(jīng)再支配一致。結果包括：

• 運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的非多巴胺評分（范圍0-132，較高的分數(shù)表示較差的帕金森癥狀）——未在基線測量，因為患者無法耐受停藥；植入后4周時為 43；24個月時33歲
• MDS-UPDRS第三部分的多巴胺評分——植入時為38；24個月時29
• 39項帕金森氏病生活質量問卷得分（范圍0-156，得分越高表示生活質量越差）— 基線時62；24個月時
• 藥物——與基線相比，24個月時抗帕金森病藥物的變化等于左旋多巴當量減少6%
• “關閉”時間——基線時3小時/天；24個月時每天1小時

圖A顯示運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森氏病評定量表 (MDS-UPDRS) 第III部分的分數(shù)。在停用左旋多巴過夜后（“關閉”）和左旋多巴峰值劑量（“開啟”）時均顯示評分（范圍為0至132，評分越高表示帕金森運動體征越差）。圖B顯示了評估生活質量的39項帕金森病問卷 (PDQ-39) 的分數(shù)。分數(shù)范圍從0到156，分數(shù)越高表示生活質量越差。在兩個圖中，6個月時的虛線表示第二次植入的時間。

未來研究的問題

在進行盲法對照試驗之前，必須謹慎對待報告的臨床改進。然而，這份報告顯示了一個原理證明，即患者自身的細胞可以重新編程以治療常見的神經(jīng)退行性疾病。未來的研究還必須旨在評估這種新的治療策略在遺傳背景和疾病表現(xiàn)不同的人群中的表現(xiàn)。

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