阿爾茨海默病 (AD) 是最常見的癡呆癥類型，2019年導致超過121,499例AD死亡，使AD成為美國第六大原因。AD是一種進行性神經退行性疾病，其特征是記憶力下降和行為障礙，影響一個人獨立運作的能力，最終導致死亡。當前對AD治療的迫切需求干細胞治療領域的進步，使得干細胞成為治療阿爾茨海默病一個有前途的研究領域。

干細胞治療阿爾茨海默病方面的進展：全面的臨床試驗回顧

盡管干細胞技術取得了進步，并通過鼓勵在AD動物模型中使用干細胞來證實，但評估干細胞療法療效的臨床試驗數量有限，許多正在進行的AD細胞療法臨床試驗的結果仍懸而未決。神經干細胞（NSC）一直是這些研究的主要焦點，報告了有關安全性的令人鼓舞的結果，但其功效尚未得到證實。

干細胞治療阿爾茨海默病方面的進展：全面的臨床試驗回顧

在本文中，我們回顧了不同來源的干細胞治療阿爾茨海默病的最新進展，并提供了國家和國際注冊處每項可用臨床試驗的綜合列表。我們的研究結果強調需要增加臨床試驗，以揭示移植細胞的作用方式和潛在治療機制以及控制再生和神經元微環境的分子機制。

治療阿爾茨海默病的干細胞類型有哪些

胚胎干細胞治療阿爾茨海默病

胚胎干細胞在體外具有無限的增殖壽命，同時還具有在體內產生任何成體細胞的能力。限制ESC在臨床試驗中使用的障礙包括其純化和保存過程、分離細胞多能性的驗證、胚胎體形成、其致瘤能力以及使用人類ESC（hESC）所產生的倫理影響源于植入前胚胎。然而，它們作為AD嚙齒動物模型細胞移植來源的作用已得到廣泛研究。

胚胎神經干細胞也被研究為AD小鼠模型中治療細胞的另一種可能來源。神經干細胞是多能神經前體細胞，在體外和體內均可分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。人們提出了解釋NSC可能的疾病改善作用的不同機制，包括神經血管損傷修復、通過與小膠質細胞相互作用進行免疫調節、神經元替代、神經遞質補充、促進突觸可塑性和細胞存活的神經營養支持。NSC可以分化并產生成熟的神經元（直接神經發生），也可以首先分化為神經NPC（間接神經發生）。

胎兒和成人神經干細胞治療阿爾茨海默癥

僅在少數研究中，胎兒來源的人類中樞神經系統衍生的神經干細胞（huCNS-SC）一直是干細胞的主要來源。當移植到AD模型小鼠的側腦室時，它們已表現出成功的植入、遷移和分化特性。觀察到通過BASE1表達減少tau磷酸化和Aβ產生，小膠質細胞失活，隨后神經炎癥減少，以及細胞凋亡信號減弱，從而誘導突觸可塑性。此外，與對照組相比，移植小鼠表現出空間記憶的改善。

僅在中國臨床試驗注冊中心記錄了測試這些類型干細胞的臨床試驗（表1）。

一項單中心隨機雙盲試驗將評估ANGE004人類神經干細胞 (hNSC) (ChiCTR2000028744) 的安全性和有效性。分為三組，每組10名患者，將鼻內接受低、中或高劑量的hNSC，而另一組將接受安慰劑藥物。主要和次要結果將包括不良事件和神經心理學措施。

另一項具有類似設計的隨機雙盲研究 (ChiCTR2000039011) 將招募36名患者并評估鼻內hNSC給藥的安全性和有效性。值得注意的是，一項開放標簽研究（ChiCTR-ONC-17014171）旨在檢驗自體NSC管理的可行性，但尚未獲得倫理委員會的批準。

間充質干細胞和造血干細胞治療阿爾茨海默癥

在不同的成體干細胞系中，間充質干細胞和造血干細胞很容易獲得，因此作為AD的可能治療方法已成為研究最廣泛的細胞系。MSC是分層的出生后干細胞，能夠自我更新并保留多種分化能力。間充質干細胞可以從多種來源分離，并且可以分化成多種類型的組織，具有高擴增能力和低免疫原性和致癌潛力。

關于其在AD病理學中的作用，據報道，間充質干細胞可以通過釋放神經營養因子來增強神經發生，增強Aβ清除率，通過上調IL-10等神經保護細胞因子來改變先天性和適應性免疫細胞反應，同時減少促炎細胞因子的量TNF-α和IL-1β。還觀察到β-淀粉樣蛋白沉積減少和小膠質細胞吞噬活性增加。

多項臨床研究已記錄了hUC-MSC對AD患者可能的治療益處（表2）。

開放標簽I期試驗 (NCT01297218) 中的NEUROSTEM?-AD治療（人臍帶血衍生間充質干細胞）在前12周內沒有出現嚴重不良事件，也沒有劑量限制性毒性也不是在長期、24個月的隨訪期內，該隨訪期在I/IIa期 (NCT01696591) 臨床試驗中進行了評估。

此外，作者報告說，將hUCB-MSC立體定向施用到海馬和楔前葉是可行的、安全的且耐受性良好。

另一項雙盲、單中心、I/IIa期臨床試驗 (NCT02054208) 研究了NEUROSTEM?3次重復腦室內 (ICV) 給藥的安全性、劑量限制毒性和探索性療效。

這項研究由兩個階段組成：第一個階段是開放標簽，參與者被分為低劑量組和高劑量組。在第二個雙盲隨機階段，患者被分配到高劑量組或安慰劑組。治療后24周的不良反應和神經心理學評分修改（ADAS-Cog、MMSE等）是測量的結果。

迄今為止，該研究第一階段的結果已經提供。有3名患者被分配到低劑量組，6名患者被分配到高劑量組。hUCB-MSC通過Ommaya儲庫直接注入右側腦室3次，每4周一次。

• 沒有記錄到植入副作用，然而，所有參與者在hUCB-MSC給藥后均出現發燒，且發燒持續時間不超過36小時，也沒有導致并發癥。腦脊液 (CSF) 中還發現短暫的白細胞增多，高劑量組的白細胞計數較高。這些免疫反應歸因于間充質干細胞，盡管有證據表明它們具有低免疫原性潛力。
• 至于療效，注射后1天觀察到腦脊液生物標志物減少和MSC生物標志物（Galactin-3、sICAM-1、顆粒體蛋白前體、GDF-15）增加，但在注射后1天沒有再次觀察到。4周檢查點，作者將其歸因于MSC的壽命較短。

脂肪干細胞治療阿爾茨海默病

脂肪源性干細胞 (ADSC) 已被廣泛研究，因為脂肪組織是MSC的可利用儲存庫。通過MWM和新物體識別 (NOR) 測試評估，在APP/PS1小鼠腦內注射ADSC可減少Aβ沉積、激活小膠質細胞并增強認知功能。在AD模型小鼠中靜脈輸注人ADSC也表現出類似的效果，以及分泌抗炎和神經營養因子。

臨床前證據已轉化為多項正在進行的臨床試驗（表3）。

自體脂肪源性基質血管成分 (ADSVF)（ADSC和造血干細胞的來源）的I期試驗研究了31名神經系統患者注射ICV的安全性，其中10名患有AD的患者此前所有可用的治療方案都失敗了。根據先前ADSVF安全性試驗的標準選擇患者，其中ADVSF是靜脈內或關節內給藥 (NCT01953523)，但尚未發表結果。每2-3個月通過植入的Ommaya儲庫或通過現有的功能性VP分流器注射一次細胞。

據報道，唯一令人擔憂的副作用是持續不到24小時的輕微頭痛和手術切口疼痛。在AD患者中，8例在認知測試中保持穩定或改善，3例顯示腦脊液中磷酸tau和Aβ負荷減少，并且在1例患者中，經過8次基質血管分數治療后，海馬體積從不到第5個百分位增加到第48個百分位（SVF）注射。

脂肪間充質干細胞外囊泡（也稱為干細胞外泌體）的施用似乎是干細胞移植的一種有前途的替代方案。外泌體是天然存在的納米大小的囊泡，由天然脂質雙層組成，具有豐富的粘附蛋白，易于與細胞膜相互作用。

目前正在招募的兩項研究，即開放標簽I/II期 (NCT04388982) 和ChiCTR2000032579臨床試驗，將評估同種異體脂肪MSC衍生的外泌體 (MSC-Exos) 在50歲以上輕度或中度患者中的安全性和有效性AD（表3）。

骨髓間充質干細胞治療阿爾茨海默癥

由于其可及性，骨髓MSC (BM-MSC) 通常與ADSC一起作為干細胞治療用于各種疾病模型。通過MWM測試檢查，與鹽水處理的小鼠相比，移植到3xTg-AD模型小鼠側腦室的人類BM-MSC保留了其工作記憶。同時，在內嗅皮質中檢測到Aβ56水平降低，谷氨酰胺合酶水平保持不變，而室下區 (SVZ) 則誘導神經發生。

這些令人鼓舞的臨床前結果促進了眾多臨床試驗的開展（表4）。

一項前瞻性、隨機、雙盲I期研究 (NCT02600130) 目前正在評估Longeveron同種異體人類間充質干細胞 (LMSC) 治療臨床診斷AD患者的安全性和有效性。33名50-80歲的參與者按照2:2:1的比例隨機分配，分別接受低劑量（2000萬）或高劑量（1億）LongeveronMSC或安慰劑靜脈注射。

治療相關不良事件的發生率將被記錄為主要結局，而初步療效指標，包括ADAS-Cog評分、生活質量評估、血液和腦脊液生物標志物以及MRI容積測定，被定義為次要結局。

同種異體BM-MSC的效果也正在進行多中心、隨機、單盲評估；交叉IIa期試驗 (NCT02833792)，使用抗缺血MSC。根據NINCDS-ADRDA標準診斷為輕度至中度癡呆且MMSE評分在12至24之間的55-80歲患者將在治療后評估可能的不良事件和神經認知測試評分。

最后，一項開放標簽IIa期研究將嘗試評估NurOwn?自體MSC分泌神經營養因子（MSC-NTF細胞）的安全性和有效性 (EUCTR2020-002872-11-NL) 。將招募40名前驅或輕度AD患者，并通過鞘內注射3劑治療方案。不良事件、功能和代謝改變將構成主要結果，而腦脊液和神經退行性變和炎癥的血液生物標志物將構成次要結果。值得注意的是，Elecsys系統將用于量化AD生物標志物。

誘導多能干細胞治療阿爾茨海默病

通過逆轉至多能狀態來重新編程體細胞的能力使我們能夠生產iPSC。關于神經學應用，iPSC提出了NSC和NPC的可能來源，具有神經源性和膠質細胞生成潛力。

在AD動物模型中使用iPSC已顯示出有希望的結果。當動物接受MWM測試時，將人iPSC轉化為膽堿能NPC并移植到PDAPP轉基因小鼠海馬中，在空間記憶改善方面產生了顯著結果。

結論和未來展望

阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病，由于干細胞具有獨特的再生能力，因此它們可能成為一種有效的治療選擇。

通過臨床前試驗和臨床實驗表明，干細胞移植治療阿爾茲海默癥不僅可以調節腦內炎癥的大環境，還能促進神經再生和突觸連接，能夠有效的改善患者病情，干細胞治療阿爾茲海默癥未來可期，能讓更多老年癡呆患者病情得到控制和有效改善。

參考資料：Karvelas N, Bennett S, Politis G, Kouris NI, Kole C. Advances in stem cell therapy in Alzheimer’s disease: a comprehensive clinical trial review. Stem Cell Investig 2022;9:2.doi: 10.21037/sci-2021-063

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