糖尿病（DM）是一種影響數(shù)百萬人的全球流行病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的數(shù)據(jù)，2019年20至79歲成年人的糖尿病發(fā)病率估計為9.3%，預(yù)計到2045年這一比例將上升到10.9%。糖尿病患者（20-79歲）將從2019年的4.63億增加到2045年的7億。以高血糖為特征的糖尿病可能導(dǎo)致幾個主要器官的功能障礙。

其中，糖尿病腎病（DN）是1型和2型糖尿病人群最重要的微血管并發(fā)癥之一。先前的研究估計，患有這兩種糖尿病的人中約有 25%至40%會發(fā)展為DN，即使血糖控制接近最佳，它也是終末期腎病 (ESRD)的主要原因。在沒有DN的情況下，糖尿病患者的死亡率與普通人群大致持平。

目前，藥物預(yù)防或緩解慢性腎功能衰竭有三種可能：控制心血管危險因素（通常不是最佳的），避免潛在的腎毒素（通常不可行），或盡可能對疾病進行因果治療（療效不穩(wěn)定）和常見的并發(fā)癥）。因此，盡管在診斷和治療方面取得了巨大進展，DN仍然構(gòu)成重大的臨床負(fù)擔(dān)。因此，迫切需要開發(fā)針對該疾病的安全有效的治療策略。幸運的是，再生醫(yī)學(xué)提供了對抗糖尿病腎病的潛在策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的潛力概述

目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細(xì)胞上，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為廣泛研究的主題。大多數(shù)研究人員認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞是細(xì)胞的治療策略的最佳候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞似乎是受傷組織的天然成分，已成為標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方式的可行替代方案。以下六個方面總結(jié)了使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為疾病治療的潛在替代品的優(yōu)勢： 

• (1) 間充質(zhì)干細(xì)胞很容易從各種自體或同種異體成人組織中獲得，包括骨髓、脂肪組織、臍帶血、骨骼肌、滑膜、脾臟、胸腺、肺和羊水，它們也可以由商業(yè)供應(yīng)商提供；
• (2) 間充質(zhì)干細(xì)胞的分離過程簡單快速，體外可快速增殖細(xì)胞系統(tǒng)；
• (3) 間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成多種中胚層譜系細(xì)胞和內(nèi)胚層或外胚層細(xì)胞；
• (4) 間充質(zhì)干細(xì)胞可以選擇性地遷移到損傷組織部位；
• (5) 間充質(zhì)干細(xì)胞免疫原性低，無論是異體移植還是自體移植，均無不良反應(yīng)；
• (6) 間充質(zhì)干細(xì)胞的使用不會引起任何倫理爭議。間充質(zhì)干細(xì)胞的功能特征已在多項研究中得到充分展示，尤其是在旨在通過細(xì)胞間相互作用促進組織修復(fù)的研究中。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞具有很高的代謝活性，其分泌過程涉及與其他細(xì)胞類型通常描述的相同機制。

幾項研究報告了間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 治療腎臟疾病的有效作用。這導(dǎo)致許多科學(xué)家尋求使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病。2006年進行的一項研究報告說，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加產(chǎn)生胰島素的胰島和β細(xì)胞，并減少糖尿病小鼠的系膜增厚和巨噬細(xì)胞浸潤。該研究首次提供了使用恢復(fù)性治療作為治療DN的潛力的證據(jù)。從那時起，越來越多的研究進展使間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療糖尿病腎病的可行選擇。

具體而言，研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于概括足以緩解DN進展的幾種機制。這篇綜述將概述最近間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究，重點是間充質(zhì)干細(xì)胞增強腎組織功能再生的具體機制。

基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的基礎(chǔ)研究

實驗研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于緩解DN（表1）。然而，DN的確切機制尚未完全闡明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN的分子機制仍在研究中。間充質(zhì)干細(xì)胞的再生應(yīng)用最初因其可塑性能力而被預(yù)示，因為它們是多能細(xì)胞，具有根據(jù)特定刺激歸巢和分化成多種細(xì)胞類型的異位能力，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病機制

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究向前邁出一步，間充質(zhì)干細(xì)胞可以提供一種手段來概括預(yù)防或治療DN的幾種機制，包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和纖維化抑制機制。

炎癥是損傷部位的共同特征，能夠影響間充質(zhì)干細(xì)胞的作用，已被認(rèn)為是DN發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵致病因素，其中M1/M2巨噬細(xì)胞失衡有一定貢獻。在膿毒癥的背景下，已進行的體內(nèi)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過分泌前列腺素E2 (PGE2) 和促進IL-10分泌以響應(yīng)PGE2，從而引發(fā)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2抗炎表型。間充質(zhì)干細(xì)胞使巨噬細(xì)胞恢復(fù)為抗炎表型并預(yù)防DN小鼠的腎損傷，這歸因于轉(zhuǎn)錄因子EB的激活，以及隨后溶酶體功能的恢復(fù)和巨噬細(xì)胞的自噬活性。

線粒體功能障礙也是糖尿病腎損傷的主要致病因素。據(jù)報道，MSC注射可以通過改善線粒體功能來抑制白蛋白尿和對TECs的損傷。

細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，如I型或IV型膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白的合成和增加，是DN的共同特征。有人提出，EMT有助于 DN的纖維化過程。幾項研究表明，MSC遞送可改善各種類型腎臟疾病的腎纖維化。

MSC給藥療法還通過其他幾種機制發(fā)揮作用，包括抗凋亡和自噬調(diào)節(jié)機制。

然而，值得注意的是，這些相互作用背后的機制通常涉及DN復(fù)雜分子過程中的一個或多個層次，而不是單獨看待（圖1）。可以說，細(xì)胞療法已被證明具有最有希望的臨床治療效果，直接通過組織再生以及通過間接作用增強受損和患病組織的自然再生過程。對MSC作用的進一步研究將有助于闡明基于細(xì)胞的治療對DN的臨床影響。目前，研究人員正在進行臨床前和臨床研究，以探索間充質(zhì)干細(xì)胞在預(yù)防糖尿病腎病進展中的應(yīng)用。

已發(fā)表的文獻提供的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞植入可以顯著改善蛋白尿血清肌酐/尿素并改善腎臟病理變化，包括GBM增厚、腎小球硬化、腎小管擴張、系膜增殖、足細(xì)胞足突消失和間質(zhì)纖維化。然而，值得注意的是，并非所有研究都表明MSC全身給藥后血糖降低，這可能歸因于MSC輸注的血糖控制延緩了DN的進展，而與直接的腎臟保護作用無關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床研究

間充質(zhì)干細(xì)胞正在臨床上作為治療多種疾病的新療法進行探索。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的官方數(shù)據(jù)庫 ( https://ClinicalTrials.gov)，目前大多數(shù)臨床研究都集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及注冊為潛在療法的MSCs的骨骼和軟骨疾病上。

相比之下，盡管越來越多的動物和體外研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病治療前景良好，但目前只有少數(shù)臨床研究正在評估MSC在這種情況下的再生和治療作用。這些臨床試驗的結(jié)果作為重要信息，后續(xù)臨床研究的研究基礎(chǔ)列于表2（已完成和正在進行的試驗）。

在ClinicalTrials.gov ( NCT01843387)注冊的一項多中心、隨機、雙盲、劑量遞增、序貫和安慰劑對照試驗評估了成人同種異體骨髓來源間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC) 在澳大利亞三個中心的30名中度至重度DN志愿者。患者接受單次靜脈（IV）輸注（150×10⁶或者300×10⁶同種異體MPCs），試驗持續(xù)時間為60周。該臨床研究表明，在DN患者中輸注MPC是安全的，因為中間沒有出現(xiàn)給藥相關(guān)的急性不良事件 (AE)，并且沒有患者產(chǎn)生持續(xù)的供體特異性抗HLA抗體。

此外，在第12周，在MPC治療組中觀察到更穩(wěn)定或改善的eGFR和mGFR，從而為干細(xì)胞在這種疾病中的作用提供了潛在的機制線索。大部分臨床試驗處于I期或II期研究，旨在評估安全性和耐受性，探索細(xì)胞療法的治療效果，表明干細(xì)胞及相關(guān)療法的臨床應(yīng)用還有很長的路要走。

臨床試驗獲國家政策支持

我國目前已展開相關(guān)的臨床試驗，研究基于干細(xì)胞療法的安全性、可行性和耐受性，以及對糖尿病腎損傷患者的療效。2017年-2018年，我國通過了3項干細(xì)胞針對腎損傷的相關(guān)研究，國撥5452萬經(jīng)費供科研，項目涉及腎臟細(xì)胞的再生與干細(xì)胞療法在腎損傷的臨床研究等。

2019年，共有2項干細(xì)胞療法修復(fù)糖尿病腎損傷的臨床備案項目通過國家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進入了臨床試驗階段。

結(jié)論：DN仍然是糖尿病患者的主要臨床并發(fā)癥，因為它降低了生活質(zhì)量和總體生存率。由于缺乏臨床有效的治療策略以及間充質(zhì)干細(xì)胞治療在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進展，越來越多的學(xué)術(shù)研究集中在間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的有效性。

綜上所述，干細(xì)胞療法通過減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腎組織微環(huán)境中細(xì)胞因子的分泌，降低尿蛋白，促進損傷腎臟細(xì)胞修復(fù)，達到干預(yù)糖尿病腎病的目的。有效提高患者生活質(zhì)量，具有廣闊應(yīng)用前景。

參考資料：Yan Wu, Chunlei Zhang, Ran Guo, Dan Wu, Jiayi Shi, Luxin Li, Yanhui Chu, Xiaohuan Yuan, Jie Gao, “Mesenchymal Stem Cells: An Overview of Their Potential in Cell-Based Therapy for Diabetic Nephropathy”, Stem Cells International, vol. 2021, Article ID 6620811, 12 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/6620811

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