科學家利用干細胞和基因編輯技術推進1型糖尿病治療

通過釋放可再生β細胞和精準基因編輯的潛力，研究人員的目標是徹底改變糖尿病護理并使我們更接近1型糖尿病的功能性治愈。

最近發表在《自然評論內分泌學》雜志上的一項研究中，研究人員研究了1型糖尿病（T1DM）的細胞替代療法的進展，重點是生成可補充的β細胞、改進移植方法以及解決與免疫調節和臨床應用相關的挑戰。

關鍵點

• 干細胞衍生的胰島已成為1型糖尿病 (T1DM) 移植的可行可再生細胞來源。盡管這些細胞正在臨床環境中進行測試，但在細胞安全性、成分和功能方面仍有待解決的挑戰。
• 可再生β細胞的基因工程可以降低免疫原性、降低代謝需求并增強耐缺氧性。然而，對β細胞性能的影響需要進一步闡明。
• 通過原位遞送免疫調節分子和佐劑細胞進行局部免疫調節正在成為一種有前途的方法，可以消除β細胞移植中全身免疫抑制的需要。
• 目前的臨床前結果表明，可回收皮下部位的免疫保護胰島細胞移植可以在無需全身免疫抑制的情況下恢復正常血糖至少1年或更長時間。
• 盡管新技術具有巨大潛力，但干細胞療法的開發必須務實地專注于產生不僅有效、安全，而且還符合患者現實生活動態和醫療保健系統能力的療法。

背景

全球有875萬人患有1型糖尿病，其中約152萬名患者年齡在20歲以下。1型糖尿病是由胰腺β細胞的自身免疫性破壞、隨之而來的胰島素不足和慢性高血糖引起的。雖然血糖監測和胰島素劑量有助于控制疾病，但實現最佳血糖控制仍然具有挑戰性。

胰島或β細胞移植提供了一種潛在的治療方法，但面臨著諸如供體有限、細胞植入不良以及需要終生免疫抑制等挑戰。當前的研究重點是改善細胞輸送、尋找替代細胞來源和減少對免疫抑制的依賴。

在本綜述中，研究人員討論了1型糖尿病細胞移植的最新進展，重點關注β細胞生成、輸送技術、免疫調節、相關動物模型以及這些療法的臨床轉化。

可再生胰島細胞來源

供體胰島的有限可用性推動了干細胞衍生胰島作為T1DM治療的可再生來源的發展。這些由人類多能干細胞 (hPSC) 產生的胰島在臨床試驗中顯示出良好的前景，但仍面臨功能不成熟、轉錄身份問題以及無法控制 β、α和δ細胞比例的挑戰。

在體外分化過程中，大量細胞可能會獲得不想要的身份，類似于產生血清素的腸嗜鉻細胞，這使它們在 T1DM治療中的應用變得復雜。雖然體內移植可以增強這些細胞的功能，但優化體外生產過程并確保安全性（特別是對于可能形成腫瘤的未定型細胞類型和確保遺傳穩定性）仍然至關重要。可擴展制造、表征方案和冷凍保存方面的進步對于這些療法的臨床采用和可及性至關重要。

細胞遞送策略

用于治療T1DM的胰島移植涉及微囊化和大囊化等策略，以保護胰島細胞并增強其功能。微囊技術將細胞包裹在凝膠狀的微球中，允許營養交換，同時保護細胞免受免疫攻擊。

然而，炎癥和纖維化過度生長等問題會影響細胞的長期存活。大膠囊技術以可回收的單位提供更大劑量的細胞，但面臨氧氣供應和纖維化的問題。開放式裝置和支架旨在利用同步植入-移植法、脫細胞組織支架和三維打印結構等方法，使移植物直接血管化，以改善整合和功能。

此外，還探索了預血管化系統，以便在細胞移植前建立血管網絡，提高細胞存活率并減少免疫反應。 盡管有這些創新，但確保封裝裝置內氧氣、葡萄糖和胰島素的充分傳質以及管理移植體大小和免疫保護仍是重大障礙。

雖然這些方法前景看好，但在實現長期療效、最大限度地減少免疫排斥以及優化移植細胞的氧氣和營養輸送方面仍存在挑戰。

替代免疫保護方法

β細胞替代面臨著不同于非自身免疫性疾病的挑戰，主要是因為需要預防自身免疫復發。目前的免疫抑制療法是有效的，但有嚴重的副作用，包括器官毒性和感染風險增加。

新興策略側重于更有針對性、毒性更小的免疫調節。這些包括基于生物材料的局部藥物輸送、胰島與免疫調節細胞的共同輸送，以及通過先進的基因編輯技術降低胰島移植物免疫原性。

生物材料可以將免疫調節藥物直接輸送到移植部位，而與間充質干細胞等細胞的共同輸送可以提高胰島的存活率。

基因編輯技術（例如 CRISPR-Cas9）正被用于通過敲除免疫原性標記或過度表達保護信號來設計低免疫胰島移植物。然而，這些基因改造的長期影響仍不確定，而且關于這些改造細胞可能逃避免疫的安全性問題仍然存在。

動物模型

動物模型支持細胞移植策略和免疫調節干預措施的開發。免疫功能低下的模型（主要使用小鼠）可用于研究人類胰島移植而不會產生排斥反應。相比之下，免疫功能正常的模型（例如大鼠、豬和非人類靈長類動物 (NHP)）可以更好地模擬人類免疫反應，這對于評估炎癥和免疫保護策略至關重要。

人源化模型結合了人類免疫成分，為評估β細胞移植物和治療干預措施的免疫原性提供了獨特的平臺，盡管存在移植物抗宿主病和較短的實驗時間等限制。

豬由于與人類的生理相似性而為胰島移植提供了見解，而NHP則是一種有價值的轉化模型，有助于了解免疫反應并開發新的免疫抑制策略。這些模型共同促進了對T1DM治療干預措施的全面評估。

臨床轉化

統一臨床前測試協議對β細胞替代療法的開發至關重要。干細胞衍生β細胞的特征描述應包括成分和功能評估。

最初的嚙齒動物研究必須評估細胞輸送和免疫反應，并在更大的動物模型中進一步驗證。

β細胞替代產品的開發涉及可再生細胞來源、有效遞送和免疫排斥預防。我們的目標是研制出一種安全、可重復的產品，在沒有全身免疫抑制的情況下，恢復血糖控制達十年以上。

結論與展望

總之，干細胞治療1型糖尿病已取得重大進展，干細胞衍生胰島顯示出臨床應用的前景。 然而，與細胞組成、功能成熟度和長期安全性相關的挑戰仍是重點關注領域。通過整合互補技術，合作聯盟正在加速取得進展。

可再生β細胞來源、基因編輯技術和皮下移植方法的創新旨在改善細胞輸送、免疫調節和患者療效。 我們的目標是開發一種廣泛適用、切實可行、易于獲得的治療方法，以改善T1DM患者的生活質量。

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