近日，期刊雜志“Nature Reviews Endocrinology”發表了一篇“Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?”的文章，該文章旨在說明自體干細胞衍生胰島–會成為最終治療糖尿病的方法嗎^[1]？

自體干細胞衍生胰島–會成為最終治療糖尿病的方法嗎？

文章內容如下：

一名患有長期1型糖尿病的患者在接受自體胰島干細胞移植后，已實現至少1年的胰島素依賴。這些細胞由脂肪組織中的可誘導多能干細胞分化而來，并被移植到腹壁直肌鞘中。

對于患有復發性低血糖癥或血糖不穩定的 1 型糖尿病 ( T1DM ) 患者，胰島細胞移植已有 25 年的成功經驗。通過膠原酶消化從器官捐獻者的胰腺中提取胰島，進行純化、培養1-2天，然后在全劑量免疫抑制下移植到門靜脈。在接受這些移植的患者中，78％ 能夠停用胰島素，但許多患者需要隨著時間的推移恢復到較小劑量的胰島素³。

此外，需要終生免疫抑制。胰島移植在加拿大、英國、澳大利亞、日本和歐洲的幾個中心是一種成熟且有資金資助的治療方法。在美國，審批過程更加復雜，FDA繼續將胰島作為藥物而不是“微型器官”進行監管，到目前為止，只有一家生產公司獲得了銷售人類胰島的許可。胰島移植對恢復內源性調節的胰島素分泌具有顯著效果，并顯著改善患者的生活。胰島移植的兩大缺點是人體器官捐贈者的稀缺，以及癌癥、感染和終身免疫抑制副作用的風險。

2008年發表的一篇論文⁴描述了從人類胚胎干細胞中生成胰島樣產品的方法，并促使ViaCyte公司于2014年在宏膠囊裝置中首次對人類胚胎干細胞未成熟胰島進行人體試驗。

這些試驗導致可檢測到的胰島素釋放，血糖控制得到改善，但未能實現胰島素依賴，仍然需要免疫抑制^5?,?6。Vertex公司目前正在使用比以前的療法進一步分化的人類胚胎干細胞衍生的胰島樣細胞進行試驗。迄今為止，這些胰島樣細胞經門靜脈內注射，已使超過14名患者獲得了持續的胰島素依賴和良好的血糖控制，但仍然需要全劑量的免疫抑制⁷。

在此背景下，2024年，王教授和來自中國天津的同事在《細胞》雜志上發表的論文既令人震驚又具有關鍵意義⁸。

一名25歲的長期患有1型糖尿病的患者接受了皮下脂肪組織活檢，通過使用小分子而非病毒轉導山中伸彌因子的獨特重編程過程，從脂肪來源的間充質基質 (ADS) 細胞產生了化學誘導多能干 (ciPS) 細胞。選擇使用 ADS 細胞是因為 ADS 細胞的細胞周轉率低于皮膚細胞或外周血單核細胞（通常用于產生可誘導多能干 (iPS) 細胞的細胞類型），所以如果最終產品中殘留任何干細胞，脫靶生長的風險應該會降低。這些ciPS細胞隨后通過六步種子培養法進一步分步分化，冷凍保存，并在244只小鼠體內和體外實驗中對其安全性和效力進行了徹底鑒定，之后用于首例患者。

該患者在移植后75天實現了胰島素依賴，血糖控制良好。其糖化血紅蛋白（HbA1c_）在第180天校正至4.6%，并在一年內保持在4.8%。連續血糖監測的血糖控制范圍在一年內保持在98.6%的完美水平。另外兩名患者也接受了自體ciPS細胞治療，盡管《細胞》雜志的論文中沒有詳細報道，但他們在移植后3個月也實現了胰島素依賴。

“患者在第75天實現了胰島素依賴，血糖控制良好”

Wang等人的論文的獨特之處在于細胞移植的臨床部位。一個大的胰島塊（19,843胰島當量 (IEQ)/kg（總計149萬IEQ））被移植到左側腹直肌鞘內。胰島在該部位的植入和功能顯然非常出色。我們之前從未在肝臟以外的部位利用器官供體胰島實現胰島素獨立⁹。也許ciPS細胞胰島的自體性質、大的植入物質量以及與成人胰島相比干細胞胰島在植入和血管重建過程中更強的抗損傷能力都促成了這一成功。本文的另一個積極的方面是，通過隨時間推移的連續 MRI 成像很好地表征了腹直肌鞘植入部位，沒有發現囊腫、畸胎瘤或其他問題⁸。

“該部位胰島的植入和功能顯然非常出色”

Wang等人論文的最后一個亮點在于患者及其病史的復雜性。她此前曾因隱源性肝硬化接受過兩次肝移植，之后又接受了一次全胰腺移植，但后來發生了血栓形成。患者不愿將ciPS細胞胰島移植到再次移植的肝臟中是可以理解的——因此使用了腹直肌鞘。該患者對HLA I類和II類群體反應性抗體具有免疫致敏性，因此不適合接受同種異體胰島移植。她需要長期免疫抑制來維持肝移植。自體移植概念的精妙之處在于，自體胰島與患者擁有相同的基因組成，這意味著不會發生免疫排斥。迄今為止，這一假設尚未在該患者身上得到明確證實。

此外，1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，伴有T細胞介導的免疫記憶。由于需要長期免疫抑制治療，目前尚無法評估自身免疫性疾病復發的風險，我們必須耐心等待未來對病情較輕的1型糖尿病患者進行更多嘗試，以確定是否可以免除終生免疫抑制治療的需要，或至少減少治療以降低總體風險。

目前尚不清楚復發性自身免疫是否是胰島移植中胰島功能減弱的原因，還是其他因素在起作用³。與胰島移植相比，全胰腺移植在20年內對胰島素的依賴性持續時間更長，因此胰島應激、邊緣植入物質量和新生血管形成有限或許也是原因之一。

2024年4月，吳等人在中國上海發表了一篇補充論文，該論文在一名2型糖尿病患者中測試了自體iPS細胞胰島移植方法。

在他們的病例中，自體來源的iPS細胞胰島源自內胚層。胰島經門靜脈內植入，但同樣需要長期免疫抑制來維持原有且功能正常的腎移植。移植后113周，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）降至4.6%，11周后患者已停用胰島素，并在27個月的隨訪期間保持了良好的血糖控制。

寫在最后：個性化自體干細胞胰島產品的生產比大規模生產同種異體干細胞胰島更加復雜，成本也更高。只有當未來的患者無需終生免疫抑制即可接受移植時，我們才能知道這些努力和成本是否值得。新的一天即將到來，這兩份報告將使干細胞治療糖尿病更接近未來基于治愈的糖尿病療法。

主要參考資料：Shapiro, A.M.J. Autologous stem-cell derived islets — the ultimate frontier in diabetes mellitus?.?Nat Rev Endocrinol?21, 12–13 (2025). https://doi.org/10.1038/s41574-024-01064-x

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