在人類不斷尋求生命靈藥的過程中，科學不斷將矛頭指向干細胞。越來越多的研究表明，保持干細胞的健康能促進健康長壽，而新的研究結果表明，保持干細胞的清潔和整齊是不可或缺的一步。

干細胞必須清除垃圾才能抵御衰老

美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員在2023年3月21日發表在《細胞干細胞》（Cell Stem Cell）雜志上的一項研究中發現，造血干細胞使用一種意想不到的方法來處理折疊錯誤的蛋白質，而這種途徑的活性會隨著年齡的增長而退化。作者說，增強這種專門的垃圾處理系統有助于預防與年齡有關的疾病。

這項研究的重點是造血干細胞（HSCs）。造血干細胞是骨髓中的細胞，在人的一生中都在制造新的血液和免疫細胞。造血干細胞的功能一旦減弱或喪失，就會導致血液和免疫疾病，如貧血、凝血和癌癥。

“該研究的資深作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院副教授羅伯特-西格納（Robert Signer）博士說：“干細胞的作用是長期的。”它們對長壽的需求要求它們與體內所有短命細胞的連接方式不同”。

保持干細胞健康的關鍵是維持蛋白質平衡。先前的研究表明，干細胞（包括造血干細胞）合成蛋白質的速度比其他細胞類型慢得多，優先考慮的是質量而不是數量。這有助于它們在合成過程中少犯錯誤，因為錯誤折疊的蛋白質如果堆積起來，會對細胞產生毒性。

盡管如此，一些錯誤或蛋白質損傷還是不可避免的，因此研究人員著手了解干細胞如何確保這些蛋白質被正確丟棄。

在大多數細胞中，受損或折疊錯誤的蛋白質會被單獨標記處理。然后，一種名為蛋白酶體的移動蛋白質破壞器會發現這些標記蛋白質，并將其分解成原始氨基酸成分。但在新研究中，研究人員發現造血干細胞中的蛋白酶體活性特別低。這讓研究小組百思不得其解：如果擺脫受損蛋白質對干細胞如此重要，為什么蛋白酶體的活性會降低呢？

通過一系列后續實驗，研究小組發現造血干細胞使用的是一種完全不同的系統。在這個系統中，受損和折疊錯誤的蛋白質被收集起來，并被運送到名為 “凝集體”的集群中。一旦被聚集到一個地方，它們就會被溶酶體（一種含有消化酶的細胞器）集體破壞，這個過程被稱為 “聚集吞噬”。

“西格納說：”這里非常不尋常的是，這種途徑被認為只會作為極端應激反應觸發，但它實際上是干細胞使用的正常生理途徑。”這強調了干細胞預防壓力是多么關鍵，這樣它們才能保持健康和長壽。

那么，為什么要采用這種不同的系統呢？蛋白酶體方法的一個主要優勢是，它能立即分解蛋白質，產生氨基酸，細胞可以重新利用這些氨基酸來構建新的蛋白質。但干細胞對構建新蛋白質不太感興趣。因此，作者認為，干細胞將受損蛋白質集中儲存在一個地方，可能是在創建自己的資源庫，可在以后真正需要時使用，如受傷后或再生時。

“西格納說：”人體確實不能冒失去干細胞的風險，因此，有了這些原材料儲備，就能讓它們在雨天得到更多保護。“干細胞是馬拉松選手，但當情況需要時，它們也需要成為世界級的短跑選手。

當研究人員從基因上禁用聚合吞噬途徑時，干細胞開始積累聚集蛋白，這損害了它們的體能、壽命和再生活性。

研究小組隨后發現，雖然幾乎所有年輕干細胞都有侵襲體，但在衰老的某個階段，侵襲體幾乎完全消失。作者認為，干細胞在衰老過程中無法有效地破壞折疊錯誤的蛋白質，這可能是導致干細胞功能衰退和由此引發老年相關疾病的關鍵因素。

“西格納說：”我們希望，如果我們能提高干細胞維持聚合吞噬途徑的能力，我們就能在衰老過程中更好地保護干細胞的健康，減輕血液和免疫疾病。

作者懷疑，其他類型的干細胞和神經元等長壽細胞也有嚴格調節蛋白質平衡的類似要求，這表明促進這一途徑的療法可能有益于多種器官和病癥。

這項研究的共同作者包括加州大學圣地亞哥分校的 Bernadette A. Chua、Connor J. Lennan、Mary Jean Sunshine、Daniela Dreifke 和 Eric J. Bennett，以及拉霍亞免疫學研究所的 Ashu Chawla。

這項研究的部分資金來自美國國立衛生研究院（R01DK116951、R01DK124775、U01CA267031、P30CA023100）、白血病和淋巴瘤協會的血癌發現資助項目（8025-20）、美國癌癥協會（CSCC-RSG-23-994830-01-CSCC）、馬克癌癥研究基金會（Mark Foundation for Cancer Research）和保羅-艾倫前沿小組（Paul G. Allen Frontiers Group）。

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