速覽 | 干細(xì)胞治療遺傳性視神經(jīng)病變獲突破：5例患者視力視野顯著改善，最高提升20倍

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）是一種原發(fā)性線粒體疾病，該疾病癥狀最早由德國(guó)眼科醫(yī)生西奧多·勒伯于1871年描述，并在1988年被華萊士與線粒體DNA（mtDNA）變異聯(lián)系起來(lái)，這導(dǎo)致線粒體功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

LHON特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞（RGCs）選擇性脆弱性和早期退化，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮和嚴(yán)重視力喪失。無(wú)痛性視力喪失發(fā)生在兒童和年輕成年人身上，通常影響一只眼睛中央視野，隨后在幾周到幾個(gè)月內(nèi)另一只眼睛也會(huì)失去視力，但有時(shí)雙眼視力損失會(huì)同時(shí)發(fā)生。 

有研究發(fā)現(xiàn)，部分LHON患者在患病1年內(nèi)存在恢復(fù)的可能性，但這在很大程度上依賴于發(fā)病年齡和線粒體基因型，大多數(shù)LHON患者視力仍會(huì)逐漸喪失并保持法定失明，顯著影響生活質(zhì)量。

據(jù)了解，95% LHON病例由以下三種mtDNA突變引起，它們分別是m.11778 G > A（60%），m.14484 T > C（14%）和m.3460 G > A（13%）。由于RGCs中mtDNA的異質(zhì)性，疾病嚴(yán)重程度存在明顯差異。

目前LHON常規(guī)治療主要包括一般治療(戒煙、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充)、藥物治療(視神經(jīng)保護(hù)劑、抗氧化劑)和支持治療(視覺(jué)康復(fù))。這些方法能延緩病情進(jìn)展并改善生活質(zhì)量，但存在明顯局限性，無(wú)法逆轉(zhuǎn)已損傷的視神經(jīng)，對(duì)慢性期患者效果有限，且不能根治病因。

有研究表明，干細(xì)胞能通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移機(jī)制，幫助恢復(fù)患者神經(jīng)祖細(xì)胞中的線粒體DNA和功能，從病因?qū)用娓纳埔暽窠?jīng)損傷。這種療法相比傳統(tǒng)方法更具針對(duì)性，為遺傳性線粒體疾病提供了新的治療方向。

近年，Weiss等人在《Neural Regeneration Research》期刊發(fā)表一項(xiàng)研究顯示，5名LHON患者經(jīng)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）治療后，視力和視野均得到了不同程度改善，部分患者視力顯著且持續(xù)提高，其中有患者單眼視力較治療前提升了約20倍。

治療方案：①第1組包括眼球后和眼球筋膜下+靜脈輸注BMSCs；②第2組包括眼球后、眼球筋膜下和玻璃體內(nèi)+靜脈輸注BMSCs；③第3組接受核心睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)，視網(wǎng)膜下或視神經(jīng)內(nèi)+靜脈輸注BMSCs。

患者1：71歲男性，左眼突發(fā)視力喪失，家族有類似病史，右眼20/50，左眼20/200，被診斷為L(zhǎng)HON-4917突變，截止治療前，右眼1英尺數(shù)手指（CF），左眼無(wú)光感視力（NLP），雙側(cè)視神經(jīng)萎縮伴糖尿病視網(wǎng)膜病變。

患者接受雙眼BMSCs治療（左眼為第3組，右眼為第2組），過(guò)程中未出現(xiàn)并發(fā)癥。治療后6個(gè)月，右眼視力為2英尺處CF（較治療前提升了1倍），左眼為NLP。右眼眼壓為10mm汞柱，左眼為11mm汞柱，并且他每天使用Istalol兩次。

患者2：23歲女性，出現(xiàn)頭痛、頸麻木及視乳頭水腫，MRI顯示小腦扁桃體下疝伴顱內(nèi)高壓。乙酰唑胺治療后周邊視力改善，但8個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為雙眼中心視力喪失至手動(dòng)視力(HM)，被診斷為L(zhǎng)HON-3460突變，OCT顯示黃斑及RNFL變薄（圖1、2），雙眼視神經(jīng)蒼白。

患者接受雙眼BMSCs治療（左眼第3組，右眼第2組），左眼視力次日即改善至2英尺CF；1個(gè)月后能辨色；6個(gè)月達(dá)J16近視力；9個(gè)月ETDRS視力提升至8個(gè)字母；1年后右眼7英尺CF，左眼20/400；16個(gè)月時(shí)視野和黃斑OCT顯示持續(xù)改善（圖3、4），右眼RNFL顳側(cè)增厚，左眼鼻側(cè)增厚。

患者3：65歲男性，患有LHON-3460突變和晚期慢性開(kāi)角型青光眼，先天性白內(nèi)障、先天性內(nèi)斜視、先天性眼球震顫、左眼伴有脊柱性近視膿腫、自12歲起右眼慢性視網(wǎng)膜脫落及萎縮，以及雙眼無(wú)晶狀體，右眼視力為右眼NLP，左眼HM。

患者接受左眼BMSCs治療（第2組），右眼未接受治療。9個(gè)月后視力從無(wú)光感提升至20/200（ETDRS字母數(shù)從30增至44）；12個(gè)月時(shí)穩(wěn)定，B超顯示左眼術(shù)后玻璃體初期渾濁但3周轉(zhuǎn)清，視神經(jīng)頭呈”軟丘”狀。Goldmann視野改善，顯示出更大的上下視野島。

患者4：72歲男性，幼年脊髓灰質(zhì)炎致左側(cè)面癱，2006年食管癌術(shù)后并發(fā)C5-7骨髓炎，2013年肺炎昏迷后雙眼視力模糊，同年雙眼視力先后喪失，伴跌倒及眼震。MRI示小腦中風(fēng)，檢出B6/B12缺乏及LHON-14484突變，艾地苯醌治療無(wú)效，視力僅剩6英尺CF。

患者雙眼接受BMSCs治療（左眼第3組，右眼第2組），治療后3個(gè)月，右眼20/150，左眼12英尺CF；7個(gè)月后右眼20/100，左眼20/350。ETDRS字母識(shí)別從右18/左2提升至右42/左28。視網(wǎng)膜牽引7個(gè)月后自發(fā)緩解，患者可獨(dú)立外出活動(dòng)。

患者5：一名20歲男性，14歲時(shí)診斷出LHON-14484突變，兄弟也被診斷出LHON，病史表明有腎病，每日服用艾地苯醌和維生素B2，右眼6/270，左眼6/270。

患者接受雙眼BMSCs治療（右眼第3組，左眼第2組），治療后 8 個(gè)月，視力提高到右眼6/240，左眼6/210。

總 結(jié)：上述研究證實(shí)了BMSCs治療LHON的安全性和有效性。這些改善可能是由于現(xiàn)有線粒體功能恢復(fù)、更多活力線粒體向現(xiàn)有神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，以及BMSCs轉(zhuǎn)分化和新發(fā)育細(xì)胞與現(xiàn)有神經(jīng)節(jié)和視神經(jīng)細(xì)胞層的整合。

這項(xiàng)研究中視力提高是令人鼓舞的，表明使用BMSCs治療眼科線粒體疾病（包括LHON）可能是一種可行的治療選擇。

參考資料：

【1】by Hoda Shamsnajafabadi ,Robert E. MacLaren and Jasmina Cehajic-Kapetanovi Jasmina Cehajic-Kapetanovic.Current and Future Landscape in Genetic Therapies for Leber Hereditary Optic Neuropathy.10.3390/cells12152013.

【2】Jeffrey N. Weiss, Steven Levy, Susan C. Benes.Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): bone marrow-derived stem cells in the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy.NEURAL REGENERATION RESEARCH October 2016, Volume 11, Issue 10.10.4103/1673-5374.193251.