正在開發(fā)治療帕金森病的方法：干細胞、基因療法與新藥如何重塑未來

帕金森病是一種會影響運動功能的疾病，影響著全球約1000萬人。目前，帕金森病的治療方法可以幫助控制癥狀，但尚未治愈。左旋多巴作為首個真正有效的治療藥物，因其毒副作用而備受爭議，但它仍然是帕金森病治療的黃金標準。

然而，近來，多種療法正在角逐，有望取代左旋多巴在帕金森病治療中的地位。除了小分子藥物、基因療法、抗體藥物等策略外，干細胞治療也作為再生醫(yī)學(xué)的代表，為疾病修飾帶來了新的可能。一種新的帕金森病藥物即將獲批，但它將如何改善患者的生活呢？

目錄

• 01、多巴胺缺乏：帕金森病如何影響身體？
• 02、帕金森病治療中，Tavapadon與左旋多巴的比較：艾伯維的藥物會更強嗎？
• 03、Denali Therapeutics公司的BIIB122和NRG公司的NRG5051這兩種小分子藥物旨在延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生

• 04、結(jié)論不一：GLP-1能否治療帕金森病？
• 05、Askbio、Prevail Therapeutics和Capsida Biotherapeutics正在推進帕金森病基因療法的發(fā)展
• 06、干細胞治療：修復(fù)受損大腦的新希望
• 07、RNA干擾是解決問題的正確方法嗎？
• 08、帕金森病：羅氏單克隆抗體prasinezumab克服挫折

01、多巴胺缺乏：帕金森病如何影響身體？

與左旋多巴不同，左旋多巴到達大腦后會轉(zhuǎn)化為多巴胺，而本文討論的藥物他伐帕頓則通過激活大腦中與多巴胺生成相關(guān)的受體來模擬多巴胺的作用。多巴胺既是一種神經(jīng)遞質(zhì)（一種將信號從神經(jīng)細胞傳遞到靶細胞的化學(xué)物質(zhì)），也是一種激素，其功能障礙與多種神經(jīng)和精神疾病有關(guān)，包括帕金森病。

事實上，多巴胺缺乏是帕金森病的主要病因。當產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細胞死亡時，激素水平下降，導(dǎo)致震顫、僵硬和運動遲緩等癥狀。這種疾病最早于1817年被描述為一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，并以英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森的名字命名。

帕金森最著名的著作是《論震顫麻痹癥》，這是一部關(guān)于這種導(dǎo)致運動障礙的致殘性疾病的臨床報告。然而，早在公元前1000年，古印度文獻和中國史料中似乎就記載了對帕金森病的描述。

帕金森病與其他震顫性疾病（特別是多發(fā)性硬化癥）的區(qū)別在于，法國神經(jīng)學(xué)家讓-馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）發(fā)現(xiàn)并非所有帕金森病患者都會出現(xiàn)震顫，而他也為這種疾病命名。

研究人員還能夠區(qū)分帕金森病和帕金森綜合征——帕金森綜合征是一個總稱，用于描述與帕金森病類似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征通常包括震顫、運動遲緩和僵硬。在帕金森的著作出版一個多世紀后，科學(xué)家們才發(fā)現(xiàn)多巴胺與帕金森病之間的聯(lián)系。當時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)死于帕金森病的人的大腦中多巴胺含量顯著降低。

02、帕金森病治療中，Tavapadon與左旋多巴的比較：艾伯維的藥物會更強嗎？

已證實，Tavapadon可以激活特定的多巴胺受體D1和D5，而不會過度刺激其他多巴胺受體，如D2、D3和D4，從而避免產(chǎn)生幻覺和沖動控制障礙等副作用。

現(xiàn)在，它距離獲批比以往任何時候都更近了一步。其研發(fā)者，美國制藥巨頭艾伯維公司，在上個月向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了上市申請。此前，一項3期臨床試驗取得了積極結(jié)果，進一步證實了tavapadon在治療神經(jīng)退行性疾病方面的潛力。

該療法成功提高了患者在運動障礙協(xié)會-統(tǒng)一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）上的得分，該量表用于評估運動癥狀（影響運動和平衡的身體體征）和非運動癥狀。

此外，患者在服藥期間“有效”時間更長，癥狀得到了良好控制，未出現(xiàn)任何不自主且不穩(wěn)定的動作。“有效時間”是指帕金森藥物在一天中正常發(fā)揮作用的時間，“無效時間”則是指在下一次服藥前癥狀復(fù)發(fā)的時間。無效時間通常發(fā)生在早晨首次服藥前以及兩次服藥之間的間隔期。

這是判斷帕金森病療法是否有效的關(guān)鍵因素。藥物起效時間越長，對患者越有利。與左旋多巴相比，服用他伐帕酮的患者更不容易出現(xiàn)“開關(guān)”效應(yīng)，因為前者的半衰期更長——藥物活性成分濃度減半所需的時間。

“對于許多帕金森病患者來說，目前的口服標準療法不足以有效控制癥狀，”艾伯維公司研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官魯帕爾·塔卡爾在一份新聞稿中表示。“我們認識到帕金森病對患者身心健康的影響，并致力于提供新一代治療方案，幫助患者在疾病的各個階段恢復(fù)運動控制能力和獨立生活能力。”

隨著tavapadon的新藥申請（NDA）提交給FDA進行審查，小分子藥物在帕金森病研究領(lǐng)域正蓬勃發(fā)展。實驗性小分子藥物BIIB122正是這一發(fā)展勢頭的一部分，它目前正在進行臨床試驗，用于治療由基因突變引起的最常見帕金森病類型。

LRRK2基因控制著一種負責細胞內(nèi)多種信號通路的蛋白質(zhì)。然而，該基因的突變會刺激一種名為LRRK2蛋白激酶的酶過度活躍，從而擾亂這些信號通路，特別是參與多巴胺生成的信號通路，最終導(dǎo)致帕金森病。

03、Denali Therapeutics公司的BIIB122和NRG公司的NRG5051這兩種小分子藥物旨在延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生

BIIB122療法由Denali Therapeutics公司研發(fā)，旨在抑制該酶的活性。這家總部位于加州的生物技術(shù)公司已與美國跨國制藥公司Biogen合作，以加快其臨床開發(fā)。但迄今為止，該藥物的臨床試驗進展并不順利。

兩年前，一項針對帕金森病的3期臨床試驗被終止。該公司聲稱，他們希望將“精力重新集中”于該藥物的2期臨床試驗，目前該試驗正在進行中。這項試驗將測試這種小分子藥物對30至80歲早期帕金森病患者（即入組前兩年內(nèi)確診的患者）的療效，預(yù)計將于一年內(nèi)結(jié)束。

緊隨其后的是一些正在進入臨床試驗階段的小分子藥物。例如，NRG Therapeutics公司研發(fā)的靶向線粒體的抑制劑藥物，線粒體素被譽為細胞的能量工廠。

NRG公司的NRG5051靶向一種名為線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的通道，該通道在高應(yīng)激條件下會打開，通向線粒體膜。當TDP-43和α-突觸核蛋白（帕金森病的兩種標志性蛋白）等錯誤折疊蛋白積累時，會導(dǎo)致細胞死亡，進而破壞神經(jīng)元。

該藥物已完成新藥研究申請（IND）所需研究，有望于明年初進入臨床試驗階段。就在上個月，該藥物在B輪融資中籌集了5000萬英鎊（約合6700萬美元），用于啟動帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（另一種影響運動神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病）的臨床試驗。

04、結(jié)論不一：GLP-1能否治療帕金森病？

隨著人們對神經(jīng)退行性疾病研究的興趣日益濃厚，小分子藥物也隨之興起，科學(xué)家們正在探索GLP-1受體激動劑是否能夠治療這種疾病。雖然GLP-1受體激動劑在減肥領(lǐng)域聲名鵲起，但迄今為止，其在帕金森病治療方面的進展卻并不理想。

曾被寄予厚望的候選藥物艾塞那肽，但2月份公布的糟糕試驗結(jié)果粉碎了帕金森病患者的希望。倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明該藥物能夠阻止疾病進展。此外，司美格魯肽——著名藥物Ozempic和Wegovy的主要成分——在治療帕金森病方面也收效甚微。

然而，制藥巨頭賽諾菲已停止研發(fā)的GLP-1受體激動劑利西拉肽在早期臨床研究中取得了進展。該藥物已成功穿過血腦屏障，這對于帕金森病藥物發(fā)揮療效至關(guān)重要。去年的一項二期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，該藥物可以延緩患者運動相關(guān)癥狀的發(fā)展。

MDS-UPDRS評分范圍為0至132分，代表運動功能障礙程度加重。試驗開始一年后，治療組的評分提高了0.04分，安慰劑組提高了3.04分。隨后，患者停用藥物和安慰劑兩個月，結(jié)果顯示兩組評分相差3分。盡管這些數(shù)據(jù)本身可能并不具有突破性，但研究人員認為這提示需要開展更多研究。

05、Askbio、Prevail Therapeutics和Capsida Biotherapeutics正在推進帕金森病基因療法的發(fā)展

盡管GLP-1在治療神經(jīng)退行性疾病方面的作用尚不明確，但基因療法和干細胞治療等再生醫(yī)學(xué)策略，似乎更適合用于治療帕金森病。Askbio公司的基因療法候選藥物AB-1005的臨床試驗進展順利。該藥物目前正在波蘭、英國和德國進行二期臨床試驗，招募中度帕金森病患者。

膠質(zhì)細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）基因——一種有助于神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)——通過腺相關(guān)病毒（AAV2）載體被遞送到大腦，以幫助保護和修復(fù)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。一旦該基因進入大腦，腦細胞就能持續(xù)產(chǎn)生GDNF，從而進一步生成產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。

這與禮來公司旗下的美國生物技術(shù)公司Prevail Therapeutics的基因療法以及加州Capsida Biotherapeutics公司的CAP-003的治療方法不同，后兩者均靶向GBA基因突變。GBA基因突變是帕金森病最重要的遺傳風險因素，約5%至15%的帕金森病患者攜帶該突變。它會導(dǎo)致一種與帕金森病進展和神經(jīng)退行性變相關(guān)的酶缺乏。Capsida公司的CAP-003使用經(jīng)過基因改造的AAV衣殼將藥物遞送至大腦，并于今年6月獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的IND批準。

與此同時，瑞士制藥巨頭諾華一直致力于研發(fā)帕金森病藥物。盡管諾華此前與優(yōu)時比（UCB）的合作試驗以失敗告終，但它并未就此放棄。

上個月，諾華與總部位于加州的Arrowhead Pharmaceuticals公司達成了一項價值2億美元的許可協(xié)議，旨在推動后者針對帕金森病標志性蛋白α-突觸核蛋白的RNA項目進入臨床試驗階段。這項價值高達20億美元的里程碑付款協(xié)議將授予諾華一種名為ARO-SNCA的小干擾RNA（siRNA）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

06、干細胞治療：修復(fù)受損大腦的新希望

在探索疾病修飾療法的多種路徑中，干細胞治療代表了再生醫(yī)學(xué)的前沿。該策略的核心在于，通過移植健康的多巴胺能神經(jīng)元前體細胞，替代帕金森病患者腦中退行性丟失的神經(jīng)元，從而在根本上恢復(fù)多巴胺的分泌與運動功能的調(diào)控。

目前，多項采用人多能干細胞（包括胚胎干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞iPSC）分化來源的細胞療法已進入臨床階段。

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例如，2023年，拜耳旗下的BlueRock Therapeutics公司開發(fā)的bemdaneprocel（BRT-DA01）在I期臨床試驗取得積極結(jié)果的詳細信息。Bemdaneprocel是一種治療帕金森病的干細胞衍生療法。上述數(shù)據(jù)已在丹麥哥本哈根舉行的國際帕金森病和運動障礙大會上公布。

2025年4月，BlueRock Therapeutics宣布在《自然》雜志上發(fā)表了其用于治療帕金森病的在研細胞療法bemdaneprocel的1期臨床試驗的18個月數(shù)據(jù)。

該論文證實，術(shù)后18個月，使用bemdaneprocel治療未引起任何與細胞治療相關(guān)的嚴重不良事件。此外，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)顯示，在治療一年后停止免疫抑制治療后，試驗的高劑量組和低劑量組中均觀察到持續(xù)的神經(jīng)元細胞植入。該論文還報告了與運動功能相關(guān)的次要終點和探索性主觀及客觀終點的令人鼓舞的趨勢。2025年10月7日——拜耳公司及其全資擁有并獨立運營的子公司BlueRock Therapeutics LP公布了其在研細胞療法bemdaneprocel治療帕金森病（PD）的I期臨床試驗exPDite的36個月積極數(shù)據(jù)。

最終數(shù)據(jù)表明Bemdaneprocel治療36個月的安全性與之前的研究結(jié)果一致，表明患者對其耐受性良好，未報告與治療或手術(shù)相關(guān)的任何不良事件。

根據(jù)帕金森病日記的評估結(jié)果，在為期36個月的研究中，不同劑量組均顯示出對患者運動狀態(tài)的改善。高劑量組參與者的“良好開”狀態(tài)時間平均增加了1小時，同時“關(guān)”狀態(tài)時間平均減少了0.93小時；而低劑量組的改善幅度相對較小，“良好開”狀態(tài)時間僅平均增加0.23小時，但“關(guān)”狀態(tài)時間減少更為明顯，達1.15小時。需要說明的是，高劑量組中有兩名參與者未提交最終評估數(shù)據(jù)。

進一步通過MDS-UPDRS第二部分評估日常生活活動能力的變化發(fā)現(xiàn)，高劑量組在36個月后評分平均下降4.3分，表明功能得到改善；而低劑量組評分反而平均上升0.2分，提示功能略有惡化。兩個劑量組的參與者目前都仍在參與長期隨訪研究，以評估治療的持續(xù)效果。
這項I期研究的36個月數(shù)據(jù)進一步印證了我們的希望，即bemdaneprocel可能成為治療帕金森病患者一種潛在有效且持久的治療選擇。

此外，京都大學(xué)的iPS細胞研究項目也正致力于推動無需免疫抑制的“現(xiàn)貨型”細胞療法進入臨床。

早期的臨床前與非人靈長類研究顯示，移植的細胞能夠在宿主腦內(nèi)存活、整合，并有效改善運動癥狀。盡管在細胞純度、移植技術(shù)及可能涉及的免疫排斥方面仍需優(yōu)化，干細胞療法無疑為逆轉(zhuǎn)疾病進程帶來了前所未有的潛力。

07、RNA干擾是解決問題的正確方法嗎？

siRNA是RNA干擾過程中的關(guān)鍵組成部分，該過程利用RNA分子靶向其他RNA（稱為信使RNA，mRNA）來沉默基因。Arrowhead公司的siRNA旨在觸發(fā)這一機制，從而特異性地關(guān)閉帕金森病患者體內(nèi)編碼α-突觸核蛋白的基因。

雖然這兩家公司尚未透露ARO-SNCA研發(fā)的完整時間表，但過去曾引起武田、葛蘭素史克和賽諾菲等大型制藥公司關(guān)注的Arrowhead公司宣布，該藥物將盡快進入臨床試驗階段。

另一項有望將帕金森病療法推向臨床的合作協(xié)議由比利時中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療公司Clouds of Care和瑞士研究公司Indivi達成。雙方致力于推進精準醫(yī)療，將結(jié)合神經(jīng)電生理學(xué)和數(shù)字健康技術(shù)工具，研發(fā)一種針對帕金森病患者認知和運動行為的療法。

盡管神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)界最嚴峻的挑戰(zhàn)之一，技術(shù)和監(jiān)管方面的成功概率歷來很低，但交易撮合者仍然抱有很高的期望。

“年齡是神經(jīng)退行性疾病的主要風險因素，我們正面臨一場全球性流行病，”Clouds of Care董事會主席米歇爾·沃納特索斯（Michel Vounatsos）在一份新聞稿中表示。“深度表型分析技術(shù)對于提高阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥的藥物開發(fā)成功率以及延長健康大腦的整個生命周期至關(guān)重要。”

08、帕金森病：羅氏單克隆抗體prasinezumab克服挫折

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究是熱門話題，許多人都在等待FDA對tavapadon的決定。與此同時，緊隨其后的是瑞士制藥巨頭羅氏的單克隆抗體藥物prasinezumab，該藥物目前處于3期臨床試驗階段，但進展并不順利。

與其他許多療法一樣，prasinezumab也靶向聚集的α-突觸核蛋白簇，但它是通過與這些蛋白結(jié)合來降低毒性的。去年，一項2b期臨床試驗未能達到終點，即患者運動功能下降所需的時間。但由于該藥物已顯示出療效，目前仍在進行臨床試驗，已有超過750名早期帕金森病患者參與其中。

總結(jié)

顯然，帕金森病治療領(lǐng)域正處于蓬勃發(fā)展的研發(fā)階段，候選藥物的研發(fā)之路并非一帆風順，但大多數(shù)藥物都在臨床試驗中取得了進展。

從旨在替代多巴胺的小分子藥物，到靶向病理蛋白的抗體與RNA療法，再到具有修復(fù)潛能的基因與干細胞治療，研究者正在多條戰(zhàn)線上推進。Tavapadon有望成為下一個取代目前帕金森病金標準左旋多巴的藥物，而更多療法也蓄勢待發(fā)，有望為處于不同階段的帕金森病患者提供更豐富、更具根本性改善作用的治療選擇。

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