干細(xì)胞基因療法在漸凍癥的安全性試驗(yàn)中顯示出前景

該研究使用最初在 Svendsen 實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的干細(xì)胞來(lái)生產(chǎn)一種稱為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) 的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)可以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是將信號(hào)從大腦或脊髓傳遞到肌肉以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞。

Cedars-Sinai研究人員確認(rèn)針對(duì)ALS患者死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的新療法的安全性

雪松-西奈的研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種研究性療法，使用支持細(xì)胞和一種保護(hù)性蛋白質(zhì)，可以通過(guò)血腦屏障傳遞。這種結(jié)合干細(xì)胞和基因的療法有可能保護(hù)肌萎縮側(cè)索硬化癥患者脊髓中的病變運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種致命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，被稱為ALS或漸凍癥。

在第一個(gè)此類試驗(yàn)中，雪松-西奈團(tuán)隊(duì)表明，這種聯(lián)合治療的交付在人類中是安全的。

這些發(fā)現(xiàn)今天在同行評(píng)議的《自然醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)告。

“高級(jí)和通訊作者、生物醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、雪松-西奈理事會(huì)再生醫(yī)學(xué)研究所執(zhí)行主任Clive Svendsen博士說(shuō)：“使用干細(xì)胞是向大腦或脊髓輸送重要蛋白質(zhì)的一種強(qiáng)大方式，否則無(wú)法通過(guò)血腦屏障。”我們能夠證明，工程干細(xì)胞產(chǎn)品可以安全地移植到人類脊髓中。而在一次性治療后，這些細(xì)胞可以存活并產(chǎn)生一種重要的蛋白質(zhì)超過(guò)三年，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為可以保護(hù)ALS中死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。”

該工程細(xì)胞旨在保護(hù)ALS患者的腿部功能，對(duì)這種導(dǎo)致漸進(jìn)性肌肉癱瘓的疾病來(lái)說(shuō)，可能是一種強(qiáng)大的治療選擇，它剝奪了人們的移動(dòng)、說(shuō)話和呼吸的能力。

數(shù)據(jù)顯示，18名接受雪松-西奈科學(xué)家開(kāi)發(fā)的療法的患者，在移植后沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。

該研究使用了斯文森實(shí)驗(yàn)室最初設(shè)計(jì)的干細(xì)胞，以產(chǎn)生一種名為膠質(zhì)細(xì)胞系神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生存，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是將信號(hào)從大腦或脊髓傳遞給肌肉以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞。

在ALS患者中，病變的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的支持作用會(huì)減弱，而這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)逐漸退化，導(dǎo)致癱瘓。

通過(guò)將產(chǎn)生蛋白質(zhì)的工程干細(xì)胞移植到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這些干細(xì)胞可以變成新的支持性膠質(zhì)細(xì)胞，并釋放保護(hù)性蛋白質(zhì)GDNF，共同幫助運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元保持活力。

“論文的共同主要作者、雪松-西奈理事會(huì)再生醫(yī)學(xué)研究所(Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副主任巴勃羅-阿瓦洛斯(Pablo Avalos)醫(yī)生說(shuō)：”GDNF本身無(wú)法通過(guò)血腦屏障，所以移植釋放GDNF的干細(xì)胞是一種新方法，有助于將蛋白質(zhì)送到它需要去的地方，幫助保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。”因?yàn)樗鼈儽辉O(shè)計(jì)為釋放GDNF，我們得到了一個(gè)’雙重打擊’的方法，新細(xì)胞和蛋白質(zhì)都可以幫助垂死的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在這種疾病中更好地生存。

安全試驗(yàn)

該試驗(yàn)的主要目的是確保將釋放GDNF的細(xì)胞輸送到脊髓中不會(huì)有任何安全問(wèn)題或?qū)ν炔抗δ墚a(chǎn)生負(fù)面影響。

由于ALS患者通常以類似的速度失去雙腿的力量，研究人員只將干細(xì)胞基因產(chǎn)品移植到脊髓的一側(cè)，以便將治療腿的治療效果與未治療的腿直接比較。

研究小組開(kāi)發(fā)了一種新型注射裝置，安全地將干細(xì)胞基因產(chǎn)品，即CNS10-NPC-GDNF，輸送到患者的脊髓中。

移植后,病人被跟蹤一年,所以研究小組可以測(cè)量治療和未治療的腿的力量。該試驗(yàn)的目的是測(cè)試安全性，這一點(diǎn)得到了證實(shí)，因?yàn)榕c未治療的腿相比，細(xì)胞移植對(duì)治療腿的肌肉力量沒(méi)有負(fù)面影響。

“我們很高興我們證明了這種方法的安全性，但我們需要更多的病人來(lái)真正評(píng)估療效，這是研究的下一階段的一部分，”約翰遜說(shuō)，他也是雪松-西奈的神經(jīng)外科的副主席。”證明我們有能在患者體內(nèi)長(zhǎng)期存活且安全的細(xì)胞，是推進(jìn)這種實(shí)驗(yàn)性治療的關(guān)鍵部分。”

雖然沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，但研究小組發(fā)現(xiàn)，在一些患者中，細(xì)胞在脊髓中的位置過(guò)高，最終出現(xiàn)在感覺(jué)區(qū)域，這可能導(dǎo)致了疼痛的情況發(fā)生。在某些情況下，他們還看到了與細(xì)胞移植有關(guān)的良性生長(zhǎng)。斯文森指出,這將在未來(lái)的研究中通過(guò)更深入的定位和不同的手術(shù)方法加以解決。

研究人員預(yù)計(jì)不久將開(kāi)始一項(xiàng)新的研究,涉及更多患者。他們將針對(duì)脊髓下部，并在疾病的早期階段招募患者，以增加看到細(xì)胞對(duì)ALS進(jìn)展的影響的機(jī)會(huì)。

“我們非常感謝這項(xiàng)研究的所有參與者，”斯文德森說(shuō)。”ALS是一種非常難治的疾病，這項(xiàng)研究給我們帶來(lái)了希望，我們?cè)絹?lái)越接近找到延緩這種疾病的方法。”

雪松-西奈團(tuán)隊(duì)還將分泌GDNF的干細(xì)胞用于另一項(xiàng)治療ALS的臨床試驗(yàn)，將細(xì)胞移植到一個(gè)特定的大腦區(qū)域，稱為運(yùn)動(dòng)皮層，控制手部運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)。他們最近在新研究中治療了16名患者中的第一人,主要目的是證明安全性,但也評(píng)估是否對(duì)手部使用有任何影響。

資助：這項(xiàng)研究和臨床試驗(yàn)是由加州再生醫(yī)學(xué)研究所資助的。

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