國際真實案例：評估間充質干細胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性

克羅恩病（CD）肛周瘺給患者的生活帶來很大負擔，但脂肪間充質干細胞治療的有效性和安全性存在矛盾，且缺乏現(xiàn)實證據(jù)。

為此匈牙利、捷克、以色列三個國家的研究人員聯(lián)合進行了一項“間充質干細胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性評估：國際真實生活回顧性多中心隊列研究”，該研究結果發(fā)表在國際期刊雜志《Alimentary Pharmacology& Therapeutics》上^[1]。

該臨床研究表明有效性數(shù)據(jù)高于臨床試驗。安全性令人放心，患者滿意度高。適當?shù)幕颊哌x擇、瘺管準備和專業(yè)知識可能有助于實現(xiàn)治療成功。

01什么是克羅恩病

克羅恩病 (CD) 是一種慢性、免疫介導、特發(fā)性胃腸道炎癥疾病，以潰瘍性病變、狹窄、穿透性并發(fā)癥和肛周瘺為特征。此外還有幾種腸外表現(xiàn)，給患者的生活和醫(yī)療保健服務帶來沉重的疾病負擔。

尤其是10%–26%的CD患者在病程中會出現(xiàn)肛周瘺并發(fā)癥（肛周瘺性克羅恩病，PFCD）。在這種情況下，肛周疾病患者的肛管或直腸段與肛周皮膚之間會出現(xiàn)瘺管（常伴有積液或膿腫），導致該病極難治療。同時，CD的炎癥機制導致基質金屬蛋白酶上調、上皮細胞層弱化，在炎癥細胞因子的引導下，導致上皮-間質轉化和瘺管形成。

PFCD的疾病負擔很重，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，由于CD患者存在管腔不適和肛周癥狀導致的殘疾，其生活質量通常較差。

PFCD的治療需要結直腸外科醫(yī)生、胃腸病學家和放射科醫(yī)生等多學科專家的共同努力。根據(jù)歐洲克羅恩病和結腸炎組織的指導方針，即使支持抗生素或全身免疫抑制劑單藥治療的證據(jù)仍然有限，但使用抗TNF藥物（英夫利昔單抗和阿達木單抗）可實現(xiàn)瘺管的完全閉合。鑒于藥物治療的無效性，已提出了幾種外科手術方法。

• 對于特定病例，可考慮使用推進皮瓣閉合瘺管、結扎括約肌間瘺管、纖維蛋白膠和瘺管塞，同時已建議放置掛線。

盡管有大量的潛在外科手術技術，但難治性疾病率和相關并發(fā)癥仍然很高。

2016年，在《柳葉刀》上發(fā)表了ADMIRE-CD安慰劑對照臨床試驗提出了脂肪源異基因間充質干細胞（MSC）治療（darvadstrocel）肛周瘺的有效性和安全性^[2]。

Darvadstrocel是在肛周瘺管部位進行鞘內注射，注射前需進行嚴格的準備工作，包括刮除瘺管和置入套管。在手術過程中，應注射1.2億個細胞（500萬個細胞/毫升）。確切的作用機制尚不清楚，但可以通過抗炎細胞因子抑制淋巴細胞的增殖和活化來推測其免疫調節(jié)和抗炎作用。這種調節(jié)作用可使瘺道粘膜愈合和修復。

在ADMIRE-CD試驗中，接受治療的患者中有51.5%在第24周時出現(xiàn)了臨床和放射學綜合緩解，而安慰劑組（僅接受手術治療）的這一比例僅為35.6%。同時，1年的療效更好（80%對47%）。雖然安全性令人欣慰，但兩組中出現(xiàn)肛門膿腫和直腸痛的比例都很高。

此外，ADMIRE CD-II隨機對照試驗的初步結果并未顯示darvadstrocel優(yōu)于安慰劑。隨機試驗的薈萃分析表明，間充質干細胞治療CD患者具有療效和安全性^[3,4]。

02國際真實案例：評估間充質干細胞治療瘺性克羅恩病的有效性和安全性

因此，本研究的總體目標是在真實世界的多中心環(huán)境中評估脂肪來源間充質干細胞治療PFCD的長期有效性和安全性。

間充質干細胞治療克羅恩病的方法

我們在這項回顧性多中心研究中招募了患有CD和肛周瘺的患者。

給藥方式：Darvadstrocel的給藥

• Darvadstrocel是在肛周瘺管部位進行病灶內注射，在準備工作包括嚴格刮除和放置掛線后，按照制造商的標簽進行操作。在關閉內口后，在手術過程中注射了約1.2億個細胞（500萬個細胞/毫升）。所有參與中心都參與了ADMIRE研究，外科醫(yī)生根據(jù)ADMIRE經驗對受試者進行治療。遵守ADMIRE協(xié)議不是參與研究的條件。

主要結果是第26周和第52周的肛周臨床緩解（定義為所有治療的瘺管均閉合）。次要結果是臨床反應率（≥1個瘺管閉合）、肛周活動 (PDAI)、患者滿意度和不良事件。數(shù)據(jù)記錄在基線和第12、26和52周。

間充質干細胞治療克羅恩病的臨床結果

患者特征：總體而言，我們分析了223名CD患者（男女比例：0.48）的數(shù)據(jù)，中位隨訪時間為（51.9周）。在這些患者中，69%（154/223）、22%（48/223）和9%（21/223）分別來自捷克共和國、以色列和匈牙利。

納入時的中位年齡為39歲，患者患CD的中位持續(xù)時間為13年。大約四分之三（75.7%）的患者在納入時不吸煙。總體而言，69.1%的患者在大型三級醫(yī)療中心接受治療。圖1顯示了納入患者的流程圖。

最常見的病變部位是回結腸（43.5%），而40.7%的患者曾接受過腸切除術。大多數(shù)患者（91.5%）在基線時處于臨床緩解期。此外，41.7%的患者使用了免疫調節(jié)劑，超過四分之三的患者接受了抗TNF 治療。同時，57.4%的患者在入組時只有一條瘺管，其中大多數(shù)是經括約肌瘺。然而，13.9%的病例有分支瘺管。最后，超過一半的患者PDAI評分>4（57.8%）。

效果評估：總體而言，在第26周和第52周，分別有100%和82.1%的患者可以獲得數(shù)據(jù)。到第26周和第52周，分別有72.2% (161/223) 和62.3% (114/183) 的患者達到肛周臨床緩解。第26周和第52周的臨床反應率分別為84.8% (189/223) 和79.8% (146/183)。直到第52周，臨床緩解率和臨床反應率都沒有變化。圖2顯示了第26周和第52周達到肛周臨床緩解和反應的患者比例的數(shù)據(jù)。

基線時，57.8% (129/223) 的患者患有肛周疾病且PDAI評分>4。在第12、26和52周，該比例分別下降至20.6%、17.2%和19.6%。在第26周有反應的患者中，也發(fā)現(xiàn)了類似的下降。但第26周治療失敗的患者中PDAI評分>4的肛周疾病的發(fā)生率并未下降。圖3顯示了根據(jù)第26周的治療反應，基線和第12、26和52周時PDAI評分>4的肛周疾病患者的比例。

值得注意的是，81.2% (164/202)、77.8% (161/207) 和78.4% (131/167) 的患者主觀癥狀有所改善，而16.8% (34/202)、7.7% (16/207) 和7.2% (12/167) 的患者分別直到第12、26和52周才出現(xiàn)任何變化。圖4展示了患者的經歷。

間充質干細胞治療克羅恩病的安全性分析

總共記錄了204個患者年，其中13.5%在隨訪期間出現(xiàn)需要住院治療的不良事件。未觀察到不需要住院治療的不良事件。治療后至發(fā)生不良事件的中位時間為51.1周。同時，兩組的不良事件特征相似，按第26周達到肛周臨床緩解進行分層。

不良事件的發(fā)生也與較高的基線PDAI評分相關，而主動吸煙與風險降低有關。表1展示了AE的更多細節(jié)，而圖5則根據(jù)第26周肛周臨床緩解情況顯示了AE時間的生存曲線。

間充質干細胞治療克羅恩病的臨床結果總結

概述結果：本研究在一項大型多中心隊列研究中評估了間充質干細胞治療瘺性CD的有效性和安全性，該研究以回顧性方式納入了來自三個IBD中心的223名CD患者。

總體而言，在223名患者中，截至第26周和第52周，肛周臨床緩解率分別為78.2%和62.3%。基線PDAI評分、瘺管數(shù)量和手術準備后的周數(shù)與治療失敗有關。第26周和第52周的臨床反應率分別為84.8%和79.8%。77.8%和78.4%的患者主觀肛周癥狀得到改善。13.5%的患者發(fā)生不良事件；最常見的是肛周膿腫和直腸痛。

最后，本研究有幾個優(yōu)點。

• 首先，這是關于darvadstrocel在CD瘺管治療中的有效性和安全性的最大規(guī)模的現(xiàn)實世界研究。
• 其次，應用回歸分析來評估潛在的協(xié)變量和混雜因素，選擇可能的預測因子，并減少I型錯誤。

• 第三，應用了相對較長的隨訪期和嚴格的患者選擇來獲得可靠的數(shù)據(jù)，而務實的終點有助于得出現(xiàn)實生活中的結論。

根據(jù)我們的結果，有關darvadstrocel治療有效性的數(shù)據(jù)高于ADMIRE試驗的數(shù)據(jù)。然而，文獻中安慰劑治療患者的瘺管自發(fā)閉合率仍然很高，大概是因為管道刮除術很嚴格。此外，安全性令人放心，而患者的滿意度很高。雖然可能無法得出準確的結論，但由于回顧性設置和缺乏對照組，可以考慮初步評估治療成功率和患者選擇的幾個方面的作用。

在這方面，基線時肛周臨床活動較少、瘺管數(shù)量較少的患者可能會獲得更好的結果，而移植前立即準備管道和適當使用抗生素應是優(yōu)先事項。

總之，多學科的醫(yī)療和外科治療方法對于治療患有肛周疾病的CD患者是必要的，需要進一步的真實世界數(shù)據(jù)。

參考資料：

[1]:Bacsur, P., Shaham, D., Serclova, Z., Resál, T., Farkas, B., Sarlós, P., Miheller, P., Maharshak, N., Zemel, M., Shitrit, A., Bálint, A., Fábián, A., Bor, R., B?sze, Z., Ivány, E., Szepes, Z., Farkas, K., Tóth, I., Lázár, G., Vlkova, K., Tremerova, A., Zuskova, P., ábrahám, S. and Molnár, T. (2024), Evaluation of the Effectiveness and Safety of Mesenchymal Stem Cell Treatment in Fistulising Crohn’s Disease: An International Real-Life Retrospective Multicentre Cohort Study. Aliment Pharmacol Ther. https://doi.org/10.1111/apt.18359

[2]:Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, Colombel JF, Reinisch W, Baumgart DC, Dignass A, Nachury M, Ferrante M, Kazemi-Shirazi L, Grimaud JC, de la Portilla F, Goldin E, Richard MP, Leselbaum A, Danese S; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31203-X. Epub 2016 Jul 29. PMID: 27477896.

[3]:Lightner, Amy LMD 1 ; Wang, Zhen Ph.D. 2 ; Zubair, Abba CMD, Ph.D. 3 ; Dozois, Eric JMD 1. 間充質干細胞注射治療肛周克羅恩病的系統(tǒng)評價和薈萃分析：取得的進展和未來方向. 《結腸與直腸疾病》61(5):p 629-640，2018 年 5 月。| DOI：10.1097/DCR.0000000000001093

[4]:Wang, H., Jiang, H.Y., Zhang, Y.X. et al. Mesenchymal stem cells transplantation for perianal fistulas: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Stem Cell Res Ther 14, 103 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03331-6

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