間充質(zhì)干細(xì)胞和血腦屏障 (BBB)

現(xiàn)代研究表明，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)，從而產(chǎn)生各種再生效應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞和血腦屏障 (BBB)

血腦屏障是保護(hù)大腦免受血液中有害物質(zhì)侵害的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，但其高度選擇性也使得大多數(shù)藥物難以入腦，這為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種新興的治療工具，展現(xiàn)出突破這一屏障的巨大潛力?，F(xiàn)代研究表明，靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞能夠遷移至大腦損傷區(qū)域，通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)再生與修復(fù)作用。

血腦屏障的特性與治療挑戰(zhàn)

血腦屏障是一種高度特化的選擇性屏障。根據(jù)Ballabh等人的研究，它通過(guò)緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)，嚴(yán)格調(diào)控物質(zhì)從血液到大腦的運(yùn)輸，從而有效保護(hù)神經(jīng)元免受毒素和病原體的侵害。然而，這種強(qiáng)大的保護(hù)功能也使得絕大多數(shù)治療藥物分子難以有效進(jìn)入腦組織，成為治療阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要障礙。

間充質(zhì)干細(xì)胞穿越血腦屏障的證據(jù)

令人鼓舞的是，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的“歸巢”能力，能夠感知并遷移至身體的損傷或炎癥區(qū)域，這其中就包括大腦。多項(xiàng)動(dòng)物模型研究為此提供了有力證據(jù)：

• 在阿爾茨海默病模型中，Kim等人的研究證實(shí)，靜脈注射的MSCs能夠穿越血腦屏障并遷移到模型小鼠的大腦組織中。
• 在中風(fēng)模型中，Yilmaz等人的研究利用放射性標(biāo)記和全身成像技術(shù)，直觀地展示了靜脈注射的MSCs在短暫經(jīng)過(guò)肺部后，能夠最終穿越血腦屏障，聚集在大腦缺血區(qū)域。
  這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)基于磁共振的細(xì)胞追蹤等技術(shù)得到了反復(fù)驗(yàn)證，共同證實(shí)了MSCs在全身給藥后能夠靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與穿越機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞之所以能突破血腦屏障，與其固有的生物學(xué)特性密不可分。

尺寸與變形能力：MSCs的直徑通常在10-15微米左右，與白細(xì)胞大小相似，這使其能夠在全身微循環(huán)中高效運(yùn)輸。更重要的是，它們能夠發(fā)生“細(xì)胞變形”，通過(guò)擠壓方式穿過(guò)比自身直徑更小的毛細(xì)血管，從而有效繞過(guò)肺部等部位的短暫滯留，實(shí)現(xiàn)全身分布。

主動(dòng)歸巢機(jī)制：研究指出，MSCs可能擁有與白細(xì)胞類(lèi)似的主動(dòng)歸巢機(jī)制。當(dāng)大腦出現(xiàn)損傷或炎癥時(shí)，會(huì)釋放特定的趨化信號(hào)。MSCs能夠感知這些信號(hào)，通過(guò)與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，主動(dòng)遷移至病變部位。

旁分泌作用：除了直接遷移，MSCs還能分泌豐富的生物活性因子（分泌組）。這些因子本身可能調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，并直接發(fā)揮神經(jīng)再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用，間接實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)。

間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)被困在肺部嗎？

研究表明，靜脈內(nèi)給藥后干細(xì)胞在肺部的滯留只是一種短暫現(xiàn)象，這意味著細(xì)胞最終會(huì)到達(dá)身體的其他部位 ⁽¹¹⁾。物理尺寸在整個(gè)身體的任何細(xì)胞的遷移能力中起著重要作用。（見(jiàn)下圖）。

細(xì)胞的大小會(huì)導(dǎo)致某些區(qū)域被困，從而導(dǎo)致遷移能力的喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的大小取決于它們的原始來(lái)源（骨髓、脂肪組織、臍帶血或臍帶組織）。重要的是，內(nèi)源性MSC的尺寸較小 (～10 μm)，這可以通過(guò)體循環(huán)實(shí)現(xiàn)高效運(yùn)輸 (10)。

根據(jù) Majore 等人2009年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。單個(gè)臍帶組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞的平均直徑約為 11 μm（與白細(xì)胞大小相似）⁽⁹⁾。

間充質(zhì)干細(xì)胞還會(huì)經(jīng)歷稱(chēng)為細(xì)胞變形的過(guò)程，這可以促進(jìn)較大的細(xì)胞通過(guò)較小的血管 ⁽¹⁰⁾。該數(shù)據(jù)表明，MSCs 可以繞過(guò)肺部“首過(guò)效應(yīng)”（被困在肺部），導(dǎo)致整個(gè)身體（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的有效循環(huán)。

靜脈注射干細(xì)胞可以穿過(guò)血腦屏障

一般來(lái)說(shuō)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病很難治療，部分原因是藥物難以通過(guò)血腦屏障 (BBB)。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞在通過(guò) IV 給藥時(shí)可以穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞迅速遷移到大腦受損區(qū)域。這已通過(guò)使用基于磁共振的移植細(xì)胞跟蹤得到證實(shí)。^(1). 

大腦開(kāi)放 (BBB) 被認(rèn)為能夠允許MSC和/或其分泌組有效地穿過(guò) 大腦中的所需部位，從而導(dǎo)致各種再生效應(yīng)，例如神經(jīng)再生、炎癥減少和減少在疼痛。

我們發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)研究關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、中風(fēng)和 ALS，這些研究通過(guò)靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞觀察到了積極的結(jié)果。⁽⁸⁾ 因此，可以確定間充質(zhì)干細(xì)胞可以在多種不同的疾病模型中穿過(guò)血腦屏障（BBB）。^{(4, 3, 5)}

參考：  

(1) Liu, L.、Eckert, MA、Riazifar, H.、Kang, D.-K.、Agalliu, D. 和 Zhao, W. (2013)。 從血液到大腦：系統(tǒng)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞能否穿過(guò)血腦屏障？ 干細(xì)胞國(guó)際。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753739/。 

(2) Conaty P;Sherman LS;Naaldijk Y;Ulrich H;Stolzing A;Rameshwar P; (nd). 間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢至血腦屏障的方法。分子生物學(xué)方法（新澤西州克利夫頓）。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30196403/。 

(3) Kim, S., Chang, K.-A., Kim, J. a., Park, H.-G., Ra, JC, Kim, H.-S., & Suh, Y.-H. (2012)。 靜脈注射人脂肪干細(xì)胞對(duì)阿爾茨海默病小鼠的預(yù)防和治療作用。公共科學(xué)圖書(shū)館之一。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458942/。

(4) Trounson, A.（2009 年，6 月 11 日）。 人類(lèi)干細(xì)胞治療研究的新視角。BMC醫(yī)藥。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2702289/。

(5) Yilmaz, G.、Vital, S.、Yilmaz, CE、Stokes, KY、Alexander, JS 和 Granger, DN（2011 年 3 月）。 缺血后腦微血管系統(tǒng)中選擇素介導(dǎo)的骨髓基質(zhì)細(xì)胞募集。中風(fēng)。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3042505/。

(6) 洛杉磯科納 (nd)。 間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的類(lèi)型及其作用機(jī)制。RSS。https://www.dvcstem.com/post/mscs。

(7) Torres Crigna, A.、Daniele, C.、Gamez, C.、Medina Balbuena, S.、Pastene, DO、Nardozi, D.、… Bieback, K.（2018 年，6 月 15 日）。 以臨床前模型為重點(diǎn)的用于治療腎損傷的干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞。醫(yī)學(xué)前沿。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6013716/。

(8) Petrou, P., Kassis, I., Levin, N., Paul, F., Backner, Y., Benoliel, T., . . . D. Karussis（2020 年，11 月 30 日）。自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)活動(dòng)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥的有益作用。2021 年 2 月 23 日檢索自 https://academic.oup.com/brain/article/143/12/3574/6012789?login=true

(9) Majore, I.、Moretti, P.、Hass, R. 和 Kasper, C.（2009 年，3 月 20 日）。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞樣培養(yǎng)物中亞群的鑒定。細(xì)胞通信和信令：CCS。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2676292/。

(10) Krueger, TEG, Thorek, DLJ, Denmeade, SR, Isaacs, JT, & Brennen, WN（2018 年，8 月 1 日）。簡(jiǎn)明回顧：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的藥物遞送：好的、壞的、丑陋的和承諾。干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) (AlphaMed Press)。https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.18-0024。

(11) Fischer, UM、Harting, MT、Jimenez, F.、Monzon-Posadas, WO、Xue, H.、Savitz, SI、Laine, GA 和 Cox, CS（2009 年 6 月）。肺部通道是靜脈內(nèi)干細(xì)胞遞送的主要障礙：肺部首過(guò)效應(yīng)。干細(xì)胞和發(fā)育。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3190292/。

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