天津中醫(yī)藥大學醫(yī)院：干細胞療法在阿爾茨海默病癥的臨床研究進展

阿爾茨海默病 (AD) 是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力減退和認知障礙。它是由突觸失敗和錯誤折疊蛋白質(zhì)的過度積累引起的。迄今為止，幾乎所有針對特定AD相關通路的高級臨床試驗均以失敗告終，主要原因是AD患者大腦中大量神經(jīng)元丟失。

此外，目前可用的候選藥物干預得太晚了。隨著干細胞技術的出現(xiàn)，干細胞可以轉(zhuǎn)化為不同類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而提高了干細胞的自我更新、增殖、分化和重組等特性。干細胞治療已在AD動物模型中取得成功。

最近關于干細胞治療阿爾茨海默病癥的臨床前研究已被證明是有希望的。細胞替代療法，例如人類胚胎干細胞或誘導性多能干細胞衍生的神經(jīng)細胞，具有治療AD患者的潛力，目前正在進行這方面的人體臨床試驗。

近年來，天津中醫(yī)藥大學醫(yī)院在《世界干細胞雜志》發(fā)表了：干細胞療法在阿爾茨海默病癥的臨床研究進展進行了綜述。

阿爾茨海默病癥的發(fā)病機制

癡呆癥是一種神經(jīng)退行性、使人衰弱和致命的疾病，其特征是進行性認知障礙、行為障礙和日常生活功能喪失。阿爾茨海默病(AD)是導致癡呆的最常見原因，占全球癡呆病例的50%-70%。

AD有幾個神經(jīng)病理學標志，包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 肽在神經(jīng)元之間的細胞外基質(zhì)中沉積（稱為淀粉樣斑塊）、神經(jīng)元中過度磷酸化tau蛋白積累引起的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結的形成、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)炎癥和氧化應激。盡管對AD病因的了解有所進展，但通過保留乙酰膽堿和減少谷氨酸來治療該疾病僅限于癥狀管理。

因此，需要開發(fā)新的有效治療方法，如去除毒性沉積物和更換丟失的神經(jīng)元，以改善疾病的病理狀態(tài)，刺激神經(jīng)前體，防止神經(jīng)死亡，增強結構神經(jīng)可塑性等。同時，也需要為剩余的細胞提供更好的環(huán)境。目前干細胞療法的突破為阿爾茨海默病等難治性神經(jīng)退行性疾病的治療點燃了希望。

都有哪些干細胞用于治療阿爾茨海默病癥

近年來，胚胎干細胞（ESCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）、腦源性神經(jīng)干細胞（NSCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）最常用于AD研究。

胚胎干細胞：ESC源自多能胚泡的內(nèi)細胞團，由于它們能夠從外胚層、中胚層和內(nèi)胚層產(chǎn)生細胞類型，因此被歸類為多能干細胞。研究表明，ESCs可通過分化為基底前腦膽堿能神經(jīng)元和γ-氨基丁酸神經(jīng)元，改善AD大鼠的空間學習記憶。

間充質(zhì)干細胞：MSCs參與間充質(zhì)組織類型的發(fā)育，可以從臍帶血 (ucb-MSCs) 或沃頓膠中獲得。它們也存在于一些成年干細胞蛹中，包括骨髓和脂肪組織。MSC被歸類為多能細胞，能夠產(chǎn)生多種細胞類型。

間充質(zhì)干細胞先前使用AD小鼠模型對MSCs進行的研究表明，ucb-MSCs可以改善空間學習并防止記憶力下降。許多機制也被提出，包括減少Aβ斑塊、BACE和tau過度磷酸化，逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細胞炎癥和促進抗炎細胞因子。通過上調(diào)神經(jīng)保護作用和下調(diào)促炎細胞因子也觀察到了免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

誘導多能干細胞：iPSC于2006年首次從小鼠成纖維細胞中獲得。iPSC被認為可以分化成多種細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)球。體外和移植到嚙齒動物皮層后的研究表明，iPSC可用于生成和自動化神經(jīng)元亞型。例如，iPSC衍生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞可用于研究AD的炎癥反應。

神經(jīng)干細胞：NSCs負責在發(fā)育過程中產(chǎn)生所有類型的神經(jīng)細胞。它們也存在于成人大腦中，并且局限于腦室下區(qū)和海馬齒狀回顆粒層中離散的神經(jīng)源性生態(tài)位。成人神經(jīng)干細胞位于齒狀回的顆粒下區(qū)和腦室外側(cè)壁的腦室下區(qū)。它們是自我更新的多能細胞，可產(chǎn)生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞。

NSC的旁分泌作用具有顯著的治療潛力。在嚙齒動物AD模型和老年靈長類動物大腦中，移植分泌生長因子的神經(jīng)干細胞可以改善神經(jīng)發(fā)生和認知功能，而移植高表達膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的人神經(jīng)干細胞可以逆轉(zhuǎn)嚙齒動物模型中的空間記憶和學習缺陷NSC移植可以通過神經(jīng)保護或免疫調(diào)節(jié)因子的旁分泌釋放減少AD嚙齒動物模型中的神經(jīng)炎癥，并且還可以介導神經(jīng)元分化。

干細胞治療阿爾茨海默病癥的臨床試驗

2015年，人類臍帶血間充質(zhì)干細胞被用于治療9名輕度至中度AD患者的第一階段臨床試驗。在治療AD的嘗試中，將人臍帶血間充質(zhì)干細胞立體定向注射到海馬和海馬前部，證實干細胞給藥方法安全可行，無任何不良反應。但該方法對AD發(fā)病機制的臨床效果有待進一步驗證。多項針對AD患者的臨床試驗正在進行中；然而，結果尚未公布（Clinicaltrials.gov、NCT01547689、NCT02672306、NCT02054208和NCT02600130)。

2011年以來，骨髓間充質(zhì)干細胞在AD動物模型中的臨床前試驗取得了良好的效果，足以授權AD患者開始臨床試驗（表格1)。靜脈輸注是干細胞植入最理想的方法，而臍帶血干細胞是最常用的細胞來源。Kim等人將人臍帶血來源的間充質(zhì)干細胞立體定向移植到海馬體和前丘腦中。

Aβ：淀粉樣蛋白-β；AD：阿爾茨海默病引起的癡呆癥；ADAS-Cog：阿爾茨海默病評估量表-認知分量表；AE：不良事件；NPI：神經(jīng)精神病學量表；CSF：腦脊液；AD-MSC：自體脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞；H-MSC：人間充質(zhì)干細胞；L-MSC：白血病間充質(zhì)干細胞；B-MSC：骨髓間充質(zhì)干細胞；HUC-MSC：人臍帶血間充質(zhì)干細胞；ADL：日常生活活動；NA：不可用；CDR-SB：臨床癡呆評定量表的總和；GDS：老年抑郁量表；MMSE：最低精神狀態(tài)檢查；CIDIC：Composite International Diagnostic Interview Core；PBO：安慰劑；IV：靜脈內(nèi)；ASQ-SE：年齡和階段問卷-社會-情感。

使用間充質(zhì)干細胞和誘導多能干細胞的干細胞療法顯示出治療多種神經(jīng)退行性疾病（AD和PD）的巨大潛力。它們的使用在調(diào)節(jié)炎癥方面顯示出可喜的結果。此外，它們還可以促進其他有益作用，例如神經(jīng)元生長。

在最近的AD臨床試驗中，評估了顱內(nèi)注射的MSC的安全性和耐受性。九名患者參與了這項研究。納入研究的標準涉及10至24的簡易精神狀態(tài)檢查分數(shù)，表明輕度至中度癡呆。MSCs通過手術直接注射到患者的海馬體中。在3個月和24個月的時間點進行了隨訪檢查。在24個月時發(fā)現(xiàn)認知衰退減緩，也觀察到AB病理學下降。沒有患者表現(xiàn)出手術和移植的不良副作用。

總結

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院劉新宇道：干細胞治療阿爾茨海默病癥進入臨床之前，還必須解決具體的移植細胞階段、劑量、給藥途徑、療效持續(xù)時間等具體問題。

因此，在開始臨床試驗之前，仍有許多懸而未決的問題需要回答。來自不同來源的干細胞的有效性和安全性的臨床前證據(jù)對于開發(fā)臨床有用的療法是必要的。廣泛的細胞表征、更有效的人類疾病建模以及更好地理解與常駐細胞和免疫/清除細胞的相互作用是研究人員仍然需要妥善解決的一些關鍵問題。

參考資料：Liu XY, Yang LP, Zhao L. Stem cell therapy for Alzheimer’s disease. World J Stem Cells. 2020 Aug 26;12(8):787-802. doi: 10.4252/wjsc.v12.i8.787. PMID: 32952859; PMCID: PMC7477654.

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