干細胞療法的未來——平衡安全性和有效性

我們對干細胞療法的安全性和有效性了解多少？造血干細胞（骨髓移植治療白血病等疾病）發現50多年，人類胚胎干細胞（hESC）發現20多年，誘導多能干細胞發現15年（iPS細胞）。現在全世界的診所正在進行數以千計的干細胞試驗。

盡管有這些經驗，但我們對干細胞療法的安全性和有效性究竟了解多少？

干細胞療法和安全實踐

在本文中：

• 干細胞療法的安全性和有效性問題
• 不同的干細胞療法如何對抗這些關鍵因素？
• 直接細胞重編程以獲得最高的安全性和有效性

干細胞療法的安全性和有效性問題

在這個新穎且日益復雜的干細胞領域，這也許是一個及時的問題，特別是因為為傳統藥物設計的監管評估標準并不直接適用于干細胞治療。

細胞療法中的致瘤性

致瘤性是干細胞療法的主要關注點。遞送具有無限更新潛力和分化成任何人類細胞類型的能力的細胞具有與任何其他類型的治療無關的安全性問題。對于hESC和iPS細胞來說，這是一個重要且廣為接受的問題，因為越來越多的證據表明它們的衍生物具有相似的致瘤風險。甚至一度被認為安全的源自自體iPS細胞的細胞最近也開始引起關注。使用自體iPS細胞衍生的RPE的臨床試驗（視網膜色素上皮細胞）在只有一個人接受治療后于2015年停止。當實驗室準備治療第二名試驗參與者時，在患者的iPS細胞和源自它們的RPE細胞中檢測到兩個小的遺傳變化。

免疫反應的問題越來越多

免疫原性是一個日益受到關注的問題，并且由于現有的科學證據仍然是出了名的矛盾，因此仍有待充分闡明。盡管有一些治療性干細胞（例如間充質干細胞 (MSC)）的免疫特權狀態的報告（Drukker和 Benvenisty，2004年），但任何引入患者體內的外來細胞都會受到免疫監視（Swijnenburg等人，2008年） ) 并會觸發免疫反應。同種異體細胞的免疫原性眾所周知，但越來越多的證據表明，即使是來自 hESC和iPS細胞及其衍生物的自體和同源細胞移植也具有顯著程度的免疫原性（Gao等人，2016年）。

免疫抑制：試圖應對免疫原性會導致重大健康風險

許多人提倡使用免疫抑制來繞過所有同種異體干細胞移植的免疫排斥反應，但這開始在醫學上受到質疑。長期免疫抑制不是一種選擇，因為其固有的不良副作用甚至可能導致死亡；此外，已經因潛在疾病/損傷或衰老而變得虛弱的患者可能會因長期服用免疫抑制劑而出現嚴重的健康問題（感染）。

對細胞療法治療的負面反應

對于多能細胞衍生的植入物，在植入hESC或iPS細胞或其功能相關的具有已知腫瘤發生傾向的衍生物的同時抑制接受者的免疫系統會使患者面臨不可接受的風險水平，因為抑制的免疫系統無法有效對抗腫瘤。最后，與免疫原性相關的安全問題可能只允許患者在其一生中安全地注射一次同種異體細胞，因為有證據表明重復給予同種異體細胞可能會導致針對細胞的強烈免疫反應甚至過敏反應。

同種異體干細胞問題

免疫原性和致瘤性通過“不利”平衡緊密相關。這是同種異體干細胞的基本安全問題。另一方面，通過自體干細胞治療，患者的免疫系統保持完好，并保留了抗擊腫瘤的能力，使自體干細胞治療更加安全。

不適當的區分

不適當的分化是干細胞來源與移植目標組織或器官不同譜系的一個問題。例如，植入另一個組織或器官（如心臟或大腦）的 MSC（可分化為骨骼、軟骨、肌肉和脂肪細胞）具有長成骨骼、軟骨和/或脂肪組織的風險。在一個已發表的案例中，一位在眼睛周圍注射了 MSCs 的女性最終在她的眼瞼內長出了骨組織。

植入細胞的功效問題

效力或功效來自植入干細胞的細胞替代（“種子”效應）和旁分泌（“旁觀者”或“肥料”效應）效應。重要的是要注意，旁觀者效應僅能為宿主現有細胞提供生長因子、細胞因子和其他旁分泌效應。在重要組織已被破壞或無法修復的情況下，旁分泌功能將僅產生有限的作用或沒有作用，并且只有可以移植和替代細胞的干細胞才能使組織再生并恢復功能。

旁分泌信號的問題

器官特異性對于安全有效的組織再生越來越重要，只有自體器官特異性干細胞才能確保。即使是器官特異性同種異體干細胞也會帶來重大的安全問題，需要權衡其僅局限于旁觀者效應的功效。

雖然來自不同器官的自體干細胞在許多情況下可能是安全的，但它們通過旁分泌信號（包括生長因子和細胞因子分泌）的功效將僅限于非特異性旁觀者效應。旁分泌效應特定于源組織/器官（如骨髓），而不是它們被植入的器官。因此，通用供體和現成產品（同種異體非器官特異性）的希望將極難實現。

由于以自體方式獲取器官特異性干細胞有其局限性，特別是對于中樞神經系統，直接重編程體細胞是產生自體器官特異性干細胞的最佳方法。

不同的干細胞療法如何對抗這些關鍵因素？

對hESC和iPSC及其后代的更多了解正在挑戰將它們轉化為可行的干細胞療法的可能性。同樣，MSCs已將其治療承諾擴展到其自身的自然能力之外，事實證明，這些目標不僅雄心勃勃，而且往往不切實際，類似于期望肝臟移植能夠像腎移植對失敗的腎臟一樣起作用。

hESC及其后代：免疫原性和致瘤性

人們早就知道hESC及其后代具有形成腫瘤/畸胎瘤的風險以及高免疫原性。在Robertson等人的一項重要研究中，一組基因相同的小鼠胚胎干細胞僅在確定的基因位點與受體小鼠不同，即使只有一個MHCI類基因不同，也會產生強烈的免疫反應和排斥反應，并且排斥速度僅比完全同種異體胚胎干細胞稍慢。

因此，似乎幾乎不可能創建不會被受體患者排斥的通用干細胞庫（即使具有所有 MHC 類抗原的組合）（Robertson 等人，2007 年）。

iPS細胞及其后代：致瘤性和免疫原性，即使是自體的

令人驚訝且可能不太明顯的是，越來越多的證據表明自體（和同源）iPS 細胞及其衍生物具有免疫原性。“與 iPS 細胞及其后代相關的免疫原性似乎與某些基因的異位表達有關，這些基因編碼最能描述為‘發育抗原’的東西。”

多能性與基因表達模式相關，這種模式通常在植入后不久就會丟失，一旦胸腺器官發生在個體發育后期發生，就排除了相關基因產物參與T 細胞庫的選擇和免疫耐受的誘導”（Fairchild等人，2016年）。

例如，趙等人確定了9個這樣的基因，它們滿足在重編程為多能性時被強烈上調的標準，但在隨后的體外分化時未能被適當沉默（Zhao等人，2011年）。?

iPS細胞失去潛能

高等進一步發現，iPS細胞及其衍生物失去了起源記憶，不再被宿主免疫系統完全識別為自我（Gao等人，2016年）。因此身體不再將這些細胞識別為“自體”，表明可能無法像最初希望的那樣通過iPS細胞途徑生產自體細胞。

間充質干細胞：更安全……但功效如何？

與多能細胞（ESC和iPSC）及其后代相比，收獲的MSC具有有限的增殖和分化潛力，被認為是“安全的”，因為它們很難在體內形成腫瘤（Goldring等人，2011年）。最初被視為干細胞治療的潛在現成產品，越來越多的證據表明MSC具有固有的免疫原性，因此會受到接受者的免疫排斥。

主要組織相容性復合體 (MHC) I類和II類分子在MSC中表達，盡管表達很弱，這使得它們的免疫原性可能低于hESC和iPS細胞（Gebler等人，2012年），但它們仍然具有免疫原性。

間充質干細胞替換自身譜系中的組織

在一個已發表的案例中，Thangakunam等人。發現重復注射相同的 MSCs會導致患者發生過敏性休克。MSCs并沒有為所有身體功能做好功能準備，盡管人們普遍認為，MSCs只能替代它們自身譜系的組織：骨骼、軟骨和脂肪。

這種組織替換和修復要求MSCs是自體的（患者自己的細胞），而不是同種異體的（捐贈者的細胞）；如果細胞是同種異體的，那么它們只會為有限的先天再生提供營養性旁分泌支持（“旁觀者”效應），直到細胞被患者的免疫系統破壞。

間充質干細胞分化的局限性

MSC沒有能力替代其他器官（例如大腦、肝臟或心臟）中的細胞，其中細胞來源于其他譜系，甚至這些器官中的旁觀者旁分泌效應也很有限，因為它不是那些器官特有的。普遍缺乏對這一特征的認識導致了混淆，例如，MSC 已被植入許多不相關的組織（例如大腦）中，預期的有益效果令人失望。

（如上所述，這種方法也可能是有害的，例如在接受MSCs注射的患者眼部區域開始在眼瞼內生長骨骼的情況下）。

直接細胞重編程以獲得最高的安全性和有效性

通過直接重編程產生的自體多能干細胞可能代表第一個安全且功能齊全的治療性干細胞 ( Gao et al., 2016 )。高等 。描述的“誘導多能性”及其相關的發育基因表達譜構成了“自體”iPSC 和直接重編程的自體干細胞之間免疫原性和致瘤性的主要差異。

致瘤性和免疫原性的可能性低

通過直接重編程技術產生的自體多能干細胞沒有形成腫瘤的傾向，也不會刺激免疫系統。因此，可以將這種自體重編程細胞多次注射到患者體內，從而實現可能完全再生目標組織或器官的治療方案。由于是自體的，它們不需要免疫抑制。

指導細胞分化

此外，多能干細胞的分化潛能僅限于它們自身的特定譜系：神經干細胞只能通過分化為星形膠質細胞、少突膠質細胞和神經元來形成神經組織。直接重新編程的過程賦予了為正確的器官和組織量身定制干細胞的能力。

這些多能干細胞是為正確的器官而制造的，具有通過細胞置換（“種子”效應）和旁分泌或旁觀者（“肥料”效應）效應再生的能力。

直接重編程的重要性

自體器官特異性干細胞是許多科學家最初希望能夠產生顯著治療效果甚至治愈的干細胞。許多人將希望寄托在iPS細胞及其產生自體器官特異性干細胞的潛在能力上，10年后，iPS細胞作為研究主力找到了自己的位置，但并未進入干細胞治療領域。

由于有限的MSC衍生產品通過了臨床試驗，以及與胎兒和胚胎細胞相關的倫理和免疫原性問題，干細胞科學家現在正轉向直接重編程作為生產自體器官特異性治療性干細胞的一種方式?。

干細胞療法的未來

干細胞行業正處于一個十字路口，監管機構正試圖為安全有效的干細胞療法鋪平道路??，同時確保患者能夠迅速獲得治療。隨著興趣和證據的增加，直接重編程的自體干細胞有望作為最有前途的治療性干細胞產品進入臨床。

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