自體和同種異體干細胞療法在自閉癥的臨床前景

背景介紹：自閉癥譜系障礙（ASD）包括以前被單獨考慮的幾種情況。這些病癥包括自閉癥、阿斯伯格綜合癥、兒童解體癥和一種未指明形式的廣泛性發(fā)展障礙。

細胞療法正在成為幫助ASD患者的另一種治療形式。

近期，《再生醫(yī)學》期刊發(fā)表了一篇《自體和同種異體細胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗中的前景》這篇綜述集中介紹了同種異體和自體干細胞療法的當前情況。

該綜述報道了使用不同的自體和同種異體細胞方法進行的臨床試驗的當前趨勢和結(jié)果總結(jié)，以研究細胞療法在治療自閉癥譜系障礙中的用途、安全性和有效性。

什么是自閉癥丨自閉癥的早期跡象

“自閉癥”最初在1943年被用作診斷術(shù)語，用于描述兒童中出現(xiàn)的一種特殊綜合征，這些兒童表現(xiàn)出典型的癥狀，例如在幼年時社會和情感聯(lián)系受損。自閉癥的定義是社交溝通嚴重受損以及不尋常的重復(fù)和/或限制行為或興趣。此后，該術(shù)語被稱為自閉癥譜系障礙 (ASD)，根據(jù)美國精神病學協(xié)會和WHO的ICD-10（國際疾病分類，第十次修訂）。

ASD患者在癥狀、病情嚴重程度和功能障礙方面表現(xiàn)出廣泛的差異 。盡管科學家尚未能夠確定導(dǎo)致ASD的確切原因，但理論上認為在胚胎階段引起的干擾可能是原因。ASD可分為兩個主要癥狀類別：

• 社交互動減少；
• 重復(fù)行為、好奇心和攻擊性行為；

美國兒科學會建議對所有新生兒進行篩查，以確定是否存在自閉癥的早期指標。自閉癥兒童可以由合格的專業(yè)人員使用自閉癥診斷觀察表和自閉癥診斷訪談等評估量表與孩子的檢查一起診斷，同時考慮到他們的病史和臨床表現(xiàn)。

ASD的早期跡象包括但不限于：

• 避免目光接觸；
• 對其他孩子或看護人不感興趣；
• 語言表達受限（例如，比同齡人的語言少或難以使用語言進行交流）；
• 因日常生活中的微小變化而心煩意亂。

目前很難確定ASD發(fā)生的單一原因。自閉癥原來來源于多種變化——遺傳、線粒體、代謝、環(huán)境和產(chǎn)前——已被討論為對觸發(fā)ASD有影響。ASD可能在18個月左右的兒童中被發(fā)現(xiàn)。

自閉癥患者的傳統(tǒng)治療方法包括言語療法、社會交往訓練、應(yīng)用行為分析和精神藥物的使用。選擇療法包括高壓氧管理音樂治療, 認知行為治療和快速學習療法。

盡管缺乏研究和潛在的副作用，補充和替代醫(yī)學的使用在自閉癥兒童中很常見。一些經(jīng)常使用的補充和替代療法，如甲基B12、催產(chǎn)素、銀杏葉、胰泌素、高壓氧治療和螯合治療, 已被發(fā)現(xiàn)是無效的。

因此，當務(wù)之急是更安全的替代品療法例如干細胞治療進一步調(diào)查和公布。進行此審查是為了概述已在clinicaltrials.gov注冊為已完成的當前研究，并清楚地了解有關(guān)自體和同種異體設(shè)置的當前情況。

干細胞治療自閉癥的作用機制

1.改善腦灌注

自閉癥發(fā)生的機制之一，是大腦血液灌注不足，導(dǎo)致大腦“田園”養(yǎng)分灌溉不足。干細胞，尤其是間充質(zhì)干細胞，能“變身”為血管細胞，促進血管新生，產(chǎn)生豐富的“灌溉渠道”。有了更多的“灌溉渠道”，充足的養(yǎng)料就可以被輸送到大腦神經(jīng)細胞，從而改善大腦神經(jīng)細胞功能，起到治療自閉癥的功效。

2.調(diào)節(jié)機體免疫和抗炎功能

間充質(zhì)干細胞分泌的免疫調(diào)節(jié)因子,如PGE-2,IL-10,TGF-b等。這些因子能夠顯著抑制攻擊自身腦神經(jīng)細胞的免疫反應(yīng)，從而起到治療作用。干細胞可以調(diào)控T細胞和NK細胞因子的分泌，增加NK細胞活性。在細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中抑制T細胞增殖，減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生。

3.通過旁分泌作用,重啟修復(fù)機制

移植細胞通過自分泌和旁分泌機制保護神經(jīng)組織免于變性和凋亡，釋放神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，抑制神經(jīng)元凋亡， 抑制小膠質(zhì)細胞活化，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)換，抑制星形膠質(zhì)細胞增殖和抑制氧化應(yīng)激分子。可增加現(xiàn)有和新形成的神經(jīng)元的突觸可塑性。

治療自閉癥干細胞的類型有哪些

干細胞可能來自于人體不同階段的不同區(qū)域。每種細胞類型的細胞增殖能力都有變化。

使用的細胞類型包括胎兒干細胞、間質(zhì)干細胞、骨髓干細胞、脂肪干細胞、臍帶來源的干細胞、神經(jīng)干細胞和造血干細胞。

干細胞治療自閉癥的臨床試驗

2023年5月，使用搜索詞 “自閉癥譜系障礙和細胞療法 “對美國NIH臨床試驗數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）進行了搜索，發(fā)現(xiàn)了23項。

其中，只有20個屬于“已完成”類別。其中，只有10個使用干細胞治療自閉癥（表1），8 個已經(jīng)成功發(fā)表，還有一個案例研究（表2）。

表1：自閉癥譜系障礙細胞療法的注冊臨床試驗

試用注冊?	國家	樣本分配	學習規(guī)劃	受試者年齡（歲）	移植類型	觀測參數(shù)	參考
NCT01343511	中國	CBMNC：n=14；CBMNC+UCMSC：n = 9；對照：n=14	非隨機、靜脈內(nèi)和鞘內(nèi)	3–12	同種異體	CARS、CGI、ABC、AE和嚴重 AE的6個月隨訪	[53]
NCT01974973	印度	BMMNC：n=32	單臂、開放標簽、鞘內(nèi)	3–33	自體的	使用ASD特定量表和使用PET的腦代謝值進行6個月的隨訪	[54]
NCT02627131	越南	BMMNC：n=24	單臂、開放標簽、鞘內(nèi)	3–16	自體的	3個月和6個月的CARS隨訪；隨訪期間和6個月的不良事件	[?55?]
NCT03225651	越南	BMMNC 和對照（治療 + 康復(fù)），n=30	非隨機、平行、開放標簽、鞘內(nèi)	3–7	自體的	CARS、ADOS-2、Denver II、ISAA和AE長達一年的隨訪	[?56?]
NCT01638819	美國	UCB：n=15；控制：n= 15	隨機對照試驗，靜脈注射	2–6	自體的	使用ROWVT-4、EOWVT-4、VABS 2、ABC和Stanford-Binet 測量的基線和6個月隨訪	[?57?]
NCT02176317	美國	優(yōu)時比：n=25	單臂、開放標簽、靜脈內(nèi)	2–5	自體的	對AE和嚴重AE、VABS-2、CGI-I、CGI-S、Stanford–Binet測試、EOWVT、ABC、GI適應(yīng)癥、PSI、眼動追蹤和EEG的長達一年的隨訪	[?58?]
NCT02847182	美國	UCB+對照=119 對照+UCB=61	隨機對照試驗，靜脈注射	2–7	自體、同種異體	VABS-3、VABS-2、PDD-BI、CGI-S、EOWVT、AE和嚴重AE 的基線到6個月的隨訪	[47]
NCT03099239	美國	隊列1：n=3；隊列2：n = 3；隊列3：n=6	單臂、開放標簽、靜脈注射。	4–9	同種異體	AE和嚴重AE的基線至12個月的隨訪	[?59?]
NCT03786744	俄羅斯	UCB：n=10 對照（標準療法）：n=10	非隨機、平行	3–15	同種異體	AE和嚴重AE的24小時隨訪。ATEC12個月隨訪的基線。細胞因子和外周血細胞的基線至6個月隨訪	[?49?]
NCT04710810	俄羅斯	UCB：n=15 對照（標準療法）：n=15	隨機、平行、開放標簽、靜脈內(nèi)	3–11	同種異體	AE和嚴重AE的24小時隨訪。CASD、ATEC和WISC的6個月隨訪	[?50?]

表2：已發(fā)表的干細胞在自閉癥研究中的臨床試驗。

自體研究

有兩項使用骨髓干細胞的研究被報道。

有三項使用臍帶血的研究報告。

同種異體研究

報告了一項使用人類臍帶組織衍生的間充質(zhì)干細胞的研究。

報道了臍帶血和胎兒干細胞的各一項研究。

報告了一項使用臍帶間充質(zhì)干細胞和臍帶血單核細胞組合的單一研究。

限制因素

細胞治療的長期安全性和有效性、可重復(fù)性和有效性限制了細胞治療的情況。

本研究的局限性在于缺乏數(shù)據(jù)，無法獲得英文的研究，以及數(shù)據(jù)來源單一。

結(jié)論

除了一些常見的輕微不良事件，如嘔吐、惡心和輕微疼痛外，試驗結(jié)果表明，這種療法對不同年齡組的人是安全的。值得注意的是，干細胞的傳輸方式和劑量對結(jié)果很重要。個人對同一治療的反應(yīng)不同。需要進一步研究以確定每種干細胞類型的療效。

未來展望

需要進行更多的對照研究和更大的樣本量。需要更多使用不同細胞類型的第二階段研究。還需要進行研究，重點觀察干細胞移植的療效在患者體內(nèi)保持多久。

隨著更多對ASD患者生活方式產(chǎn)生積極影響的研究的進行，有可能會有更多人投資于這種治療，使其對更多人來說更加可及、可行和安全。

參考資料：

自體和同種異體細胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗中的前景

Sabiha Shamim、Nasar Khan、David L Greene、Umm E Habiba和Amna Umer再生醫(yī)學 2023 18 : 4 , 347-361

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