近期，聊城市人民醫(yī)院在國際期刊《世界干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《基于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的方法在肺部疾病中的治療應(yīng)用：最新進(jìn)展與前景》的文獻(xiàn)綜述。

在本綜述中，我們總結(jié)了這些注冊臨床試驗和相關(guān)已發(fā)表結(jié)果的特點(diǎn)，并深入探討了臨床應(yīng)用中面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。此外，本文還深入分析了UC-MSC治療肺部疾病的潛在分子機(jī)制。總之，本文對這些臨床試驗進(jìn)行了全面的綜述和詳細(xì)的分析，以期為未來大規(guī)模臨床應(yīng)用提供科學(xué)參考。

什么是肺部疾病？

肺部疾病威脅著數(shù)百萬人的健康，是全球范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題之一。

各個年齡段的肺部疾病主要由創(chuàng)傷、空氣污染、長期吸煙、人口老齡化和各種呼吸道病毒感染（如2019冠狀病毒病 (COVID-19)）引起，對健康狀況、生活質(zhì)量和社會經(jīng)濟(jì)成本產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響。

• 詳情請瀏覽：肺部疾病有哪些？

在過去十年中，急性和慢性肺部疾病的發(fā)病率和死亡率越來越高，導(dǎo)致全球公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)持續(xù)承受負(fù)擔(dān)。根據(jù)2017年全球研究負(fù)擔(dān)的系統(tǒng)分析，全球超過5億人患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、特發(fā)性肺纖維化 (IPF)、肺動脈高壓和職業(yè)病等。

目前肺部疾病可用的治療方法（例如抗生素/抗炎藥物、皮質(zhì)類固醇、特定細(xì)胞因子抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、人工呼吸支持、機(jī)械通氣和限制液體輸入）主要集中在緩解臨床癥狀和延緩疾病進(jìn)展。因此，開發(fā)新的肺部疾病治療方法對于減弱免疫反應(yīng)和促進(jìn)組織再生至關(guān)重要。

間充質(zhì)干細(xì)胞與肺部疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)、再生和分化特性，基于MSC的療法在治療肺部疾病方面受到越來越多的關(guān)注，包括COVID-19、ALI/ARDS、支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)、COPD、IPF和矽肺病。

MSC可從多種組織分離，不同于造血干細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞雖最早被發(fā)現(xiàn)且是臨床應(yīng)用主來源，但存在降解、增殖喪失和衰老問題，限制了臨床療效和應(yīng)用。

而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC – MSC）采集容易、分離無創(chuàng)、增殖快、免疫原性低、倫理問題少、免疫調(diào)節(jié)與抗炎潛力大，在標(biāo)準(zhǔn)化和大規(guī)模生產(chǎn)、體外增殖、獲取數(shù)量、不受供體年齡限制、減少細(xì)胞異質(zhì)性影響方面有優(yōu)勢，且臨床研究表明其在調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥、改善肺功能、促進(jìn)肺組織再生修復(fù)、減輕肺纖維化方面安全有效。

因此，UC – MSC可作為兒童和成人肺部疾病治療的合適MSC來源，本綜述將總結(jié)其臨床試驗與結(jié)果，探討臨床應(yīng)用的挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

聊城醫(yī)院：間充質(zhì)干細(xì)胞在肺部疾病治療中的最新進(jìn)展

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在肺部疾病中的潛在分子機(jī)制

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）主要位于臍靜脈內(nèi)皮下、羊膜下和血管周圍區(qū)域以及華通氏膠 (WJ) 中；這些細(xì)胞主要由海綿狀結(jié)構(gòu)組成，這些結(jié)構(gòu)由膠原纖維、蛋白聚糖和嵌入的基質(zhì)細(xì)胞編織而成。

• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的優(yōu)勢
  • 近年對MSC來源異同研究有進(jìn)展，UC-MSC較AT-MSC和BM-MSC獲取培養(yǎng)更易，采集無創(chuàng)、易擴(kuò)增、合倫理，且免疫原性低、增殖分化潛力大、衰老慢、抗炎免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)，在肺部疾病治療（尤其新冠期間）更優(yōu)，臨床試驗顯示其安全有效，能抑制炎癥纖維化、加速肺組織再生。
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和抗炎機(jī)制
  • 免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性受廣泛研究，通過直接接觸和旁分泌調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，遷移至受損肺部與免疫細(xì)胞互動。輸注后存活期短、多在肺部，單核細(xì)胞吞噬介導(dǎo)其快速清除并引發(fā)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，在多種情況中可抑制促炎因子、增強(qiáng)抗炎因子、減少巨噬細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)免疫平衡，其細(xì)胞外囊泡可減輕炎癥。
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的再生和分化特性
  • MSCs（含UC-MSCs）有再生分化特性助組織修復(fù)，UC-MSCs分泌分子促進(jìn)肺泡再生，在急性肺損傷恢復(fù)中更有效，可分化為特定細(xì)胞減輕肺纖維化，在多種肺疾病模型中有改善損傷、調(diào)節(jié)分化、增強(qiáng)肺泡發(fā)育和抗纖維化等作用。
• 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的抗菌作用
  • UC-MSC在細(xì)菌性或病毒性肺炎及隨后急性肺損傷中有抗菌作用，其分泌的物質(zhì)有抗菌或預(yù)防微生物作用，抗菌肽有直接抗菌活性，對大腸桿菌誘導(dǎo)的急性肺損傷有抗菌抗炎作用，對大腸桿菌肺炎有治療作用并能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗菌功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺部疾病臨床試驗注冊概述

截至2023年11月，當(dāng)我們在公共臨床試驗數(shù)據(jù)庫 ( https://ClinicalTrials.gov/ ) 中搜索關(guān)鍵詞“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞”或“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞”或“UC-MSCs”和“肺部疾病”或“2019冠狀病毒病”或“COVID-19”或“急性呼吸窘迫綜合征”或“ARDS”或“支氣管肺發(fā)育不良”或“BPD”或“慢性阻塞性肺病”或“COPD”或“肺纖維化”或“PF”時，系統(tǒng)地回顧了全球55項肺部疾病臨床試驗。

臨床試驗在13個國家開展。中國開展了24項臨床試驗，其次是美國，開展了9項試驗。韓國位居第三，開展了7項試驗。（見圖2）

1.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2019冠狀病毒病的研究進(jìn)展

2019冠狀病毒病（COVID-19）是由新型冠狀病毒肺炎 (SARS-CoV-2) 引起的，已發(fā)展成為全球大流行，成為21世紀(jì)最大的公共衛(wèi)生威脅。

截至最新統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)共有17項關(guān)于使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床試驗被注冊到臨床試驗數(shù)據(jù)庫中。（見圖3）

• 治療方案與劑量：
  • UC-MSC通常通過靜脈注射給藥，既可以是單次也可以是多次輸注，每次的推薦劑量范圍大約在0.5×10⁶/kg到1×10⁶/kg之間。
• 臨床試驗結(jié)果：
  • Shi等人開展的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期試驗顯示，對于伴有肺損傷的重癥COVID-19患者，UC-MSC治療能夠顯著改善全肺病變體積，并提高了患者的運(yùn)動耐量，如6分鐘步行測試中的表現(xiàn)。
  • 此外，Dilogo等人的研究指出，UC-MSCs能有效提升危重病人的存活率，特別是那些患有合并癥的患者。
  • 另一項涉及17名患者的II期研究表明，與安慰劑相比，接受UC-MSC輸注的患者體內(nèi)促炎因子水平較低，而有助于抗病毒免疫反應(yīng)的細(xì)胞數(shù)量增加。
  • 我們的團(tuán)隊也報告了一例重癥COVID-19患者在接受沃頓氏膠來源的MSC移植后迅速康復(fù)的例子，這進(jìn)一步證明了UC-MSC在調(diào)控炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)抗病毒免疫力以及促進(jìn)器官恢復(fù)方面的作用。

2.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種危重患者的急性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是急性和難治性低氧血癥、非心源性肺水腫、彌漫性肺泡毛細(xì)血管膜損傷和順應(yīng)性降低（或肺僵硬性增加）。

迄今為止，已有14項評估UC-MSC治療ARDS患者安全性和有效性的臨床試驗注冊。（見圖4）

• 治療方案與劑量：
  • 為了確定UC-MSC的最大耐受劑量，Yip等人的研究測試了不同劑量對9名中度至重度ARDS患者的影響。研究表明，單次靜脈輸注高達(dá)1.0×10⁷個細(xì)胞/kg的UC-MSC在ARDS患者中具有良好的耐受性，沒有引發(fā)嚴(yán)重的不良事件。
• 臨床試驗結(jié)果：
  • Imam Reza醫(yī)院的I期臨床試驗中，干預(yù)組10名患者接受三次UC – MSC靜脈輸注，安慰劑組等量患者注生理鹽水，隨訪發(fā)現(xiàn)干預(yù)組SPO2/FIO2比值、血清CRP水平改善，炎性細(xì)胞因子減少，說明多次移植UC – MSC可減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴、改善呼吸功能。
  • 佛羅里達(dá)州的I/II期試驗涉及24名ARDS患者，治療組12名患者接受兩次UC – MSC靜脈輸注，對照組接受相同次數(shù)載體溶液輸注，結(jié)果UC-MSC治療顯著降低肺部炎癥和炎癥因子水平、縮短恢復(fù)時間且無嚴(yán)重輸注相關(guān)不良反應(yīng)。
  • Monsel等人針對SARS-CoV-2誘發(fā)的ARDS的雙盲多中心試驗，將45例患者分兩組，21例患者5天內(nèi)接受3次UC-MSC靜脈輸注，24例為對照組注生理鹽水，結(jié)果兩組輸注相關(guān)不良事件發(fā)生率無顯著差異，未發(fā)現(xiàn)UC – MSC輸注嚴(yán)重不良反應(yīng)，證明其安全性。

3.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療支氣管肺發(fā)育不良研究進(jìn)展

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒的一種慢性肺部疾病，其特征是肺泡形成停止、成纖維細(xì)胞活化和炎癥。

迄今為止，使用UC-MSCs治療BP的注冊臨床試驗有18項。（見圖5）

• 經(jīng)鼻腔給藥途徑的探索：
  • Moreira等人研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔給藥UC – MSCs可改善大鼠高氧誘發(fā)的BPD模型中的肺泡化、血管化和肺血管重塑。基因與蛋白質(zhì)層面分析表明UC – MSCs在免疫調(diào)節(jié)、血管生成、細(xì)胞存活和傷口愈合方面有協(xié)同作用，這可能是其產(chǎn)生有益效果的部分原因，該研究證實(shí)鼻腔給藥UC – MSCs的方式非侵入性且可行，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
• 氣管內(nèi)注射的安全性和有效性：
  • Chang等人進(jìn)行的一項I期臨床試驗，評估了氣管內(nèi)注射UC-MSCs治療BPD高風(fēng)險早產(chǎn)兒的安全性和初步療效。結(jié)果顯示，所有患者均未出現(xiàn)與輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，并且氣管抽吸液中的炎癥標(biāo)志物如IL-6、IL-8、MMP-9、TNF-α 和轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平顯著下降。值得注意的是，在接受UC-MSC移植后的9名嬰兒中，僅有3名發(fā)展成為中度BPD，表明UC-MSC能夠顯著降低BPD的嚴(yán)重程度。
  • 此外，Powell和Silvestri開展了一項I期劑量遞增試驗，進(jìn)一步驗證了UC-MSCs氣管內(nèi)給藥的安全性和有效性。這項研究涉及12名面臨最高BPD風(fēng)險的早產(chǎn)兒。所有參與者均完成了為期84天的隨訪，期間沒有報告任何劑量限制性毒性或嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件。這些發(fā)現(xiàn)再次證明了UC-MSCs在治療BPD方面的安全性。

4.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺研究進(jìn)展

慢阻肺（COPD)是一種由氣道和肺泡異常引起的慢性炎癥性肺部疾病，不可逆的氣道狹窄是其常見特征。

目前，共有3例UC-MSC移植正在臨床試驗中驗證用于治療COPD。（見圖6）

• 臨床前研究
  • Río等人對COPD小鼠模型進(jìn)行臨床前研究，探究靜脈內(nèi)和氣管內(nèi)兩種給藥途徑的治療效果及相關(guān)分子變化。結(jié)果表明，不管哪種給藥方式，UC – MSC都可減輕肺氣腫癥狀、改變炎癥特征，這可能源于線粒體轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)和干細(xì)胞歸巢能力，該發(fā)現(xiàn)為人體臨床試驗奠定理論基礎(chǔ)。
• 臨床研究
  • Le Thi Bich等開展的臨床研究中，納入20例COPD患者輸注了1×10⁶細(xì)胞/kg擴(kuò)增的同種異體UC-MSC。經(jīng)過 6個月的隨訪，接受UC-MSC移植的患者的COPD發(fā)病率、改良醫(yī)學(xué)研究委員會評分和疾病發(fā)作次數(shù)明顯低于未接受移植的患者。在給藥過程中未發(fā)生與UC-MSC輸注相關(guān)的毒性或死亡。
  • 但是，與治療前相比，治療后（分別在1、3和6個月）的1秒用力呼氣量、CRP或6-MWT值沒有明顯下降。

5.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肺纖維化研究進(jìn)展

肺纖維化 (PF) 是一種慢性進(jìn)行性肺部疾病，最終導(dǎo)致死亡和呼吸衰竭，其特征是間質(zhì)炎癥和纖維化以及肺泡組織結(jié)構(gòu)破壞。

根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站，共有3項基于UC-MSC治療PF的臨床試驗注冊。（見圖7）

• 治療方案與劑量：
  • UC-MSC通常靜脈注射一次，劑量范圍為每次注射1×10⁶細(xì)胞/kg至1×10⁸細(xì)胞/kg。
• 臨床研究：
  • da Silva等人報道了一例30歲的COVID-19患者，進(jìn)展為PF，并接受了UC-MSC。經(jīng)UC-MSC治療后，患者胸部CT掃描結(jié)果顯示改善，毛玻璃影和肺炎浸潤減少，PaO ₂ /FiO ₂比值增加，對血管活性藥物的需求減少。
  • 同時，還觀察到PB中不同細(xì)胞群的調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為炎性單核細(xì)胞減少，巡邏單核細(xì)胞、2 型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞和CD4+淋巴細(xì)胞的頻率增加。

結(jié)論

綜上所述，UC-MSC療法在臨床應(yīng)用漸廣且發(fā)展迅速，尤其用于肺部疾病治療，但仍有細(xì)胞數(shù)量、移植途徑和作用機(jī)制等問題待解決。全球55項肺部疾病臨床試驗被系統(tǒng)分析，這些試驗分布于13個國家且存在局限，如多數(shù)處于早期階段、招募人數(shù)少、參與者群體、治療方案、細(xì)胞劑量和頻率存在差異等，11項已完成，已發(fā)表數(shù)據(jù)已經(jīng)證明其安全性和有效性，但目前積極結(jié)論還需進(jìn)一步驗證。

總之，這篇論文不僅為當(dāng)前UC-MSCs在肺部疾病治療中的應(yīng)用提供了全面綜述，也為未來的研究指明了方向。它標(biāo)志著聊城市人民醫(yī)院在干細(xì)胞研究領(lǐng)域取得了重要突破，同時也為中國乃至全球范圍內(nèi)肺部疾病的治療帶來了新的希望。

參考資料：

Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.

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