介紹：骨關節(jié)炎 (OA) 是一種生物力學退行性關節(jié)疾病。OA的特征在于關節(jié)軟骨退化、滑膜炎、軟骨下骨病變、骨贅和關節(jié)囊肥大。由于人口老齡化、缺乏運動和持續(xù)的肥胖流行，受KOA影響的人數(shù)可能會增加。KOA進展引起的慢性疼痛會影響患者的活動能力，最終導致患者殘疾。

什么是膝骨關節(jié)炎？間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關節(jié)炎的臨床應用

膝骨關節(jié)炎 (KOA)不再被認為是一種與年齡相關的退行性疾病，而是歸因于多因素病因；各種系統(tǒng)和局部因素之間的相互作用。

系統(tǒng)性風險因素包括年齡、性別、種族/民族、遺傳、先天發(fā)育和飲食。60歲以上的女性更有可能出現(xiàn)癥狀性KOA，為47%，而男性為40%。這可能是由于更年期期間觀察到的荷爾蒙失調(diào)。當患者的體重指數(shù)為30或更高時，出現(xiàn)癥狀性KOA的風險會進一步增加60%。

局部因素包括肥胖、受傷、職業(yè)和物理/機械因素。

骨關節(jié)炎治療現(xiàn)狀

KOA通常使用射線照相參考標準進行診斷；Kellgren–Lawrence (K/L) 評分方案，這是一個整體聯(lián)合評分系統(tǒng)。OA的K/L分級方案測量從0到4的五個級別。

目前KOA的醫(yī)學治療側(cè)重于癥狀控制而不是疾病緩解。

對于K/L0-1級，護理通常僅限于偶爾使用鎮(zhèn)痛藥，例如對乙酰氨基酚、NSAID或阿片類藥物。還鼓勵患者鍛煉和加強股四頭肌，參加物理治療，在某些情況下，建議減輕體重。還建議一些患者佩戴外翻導向力支具。

隨著KOA進展到≥2級，關節(jié)內(nèi) (IA) 皮質(zhì)類固醇注射和鎮(zhèn)痛藥通常用于對癥治療。K/L等級≥2被認為是骨贅，更嚴重的等級表明關節(jié)間隙變窄、囊腫、硬化和關節(jié)畸形。

在用盡非手術治療方案后，3-4級單間室或全膝關節(jié)置換術 (TKA) 成為患者的可行選擇。TKA手術不僅具有侵入性且成本高昂，而且還存在嚴重并發(fā)癥的風險。據(jù)估計，20%的患者將在手術后12個月內(nèi)繼續(xù)面臨持續(xù)性疼痛（甚至可能需要翻修TKA）或喪失功能。有癥狀的KOA患者的TKA手術直接占OA相關護理費用的61%。

干細胞療法治療骨關節(jié)炎時無重大不良反應，并有改善臨床癥狀、促進軟骨再生的巨大潛能。

間充質(zhì)干細胞治療膝骨關節(jié)炎的方法有哪些

采用基于干細胞的療法背后的目標是有可能從豐富的細胞來源開發(fā)出一種具有成本效益的新型療法，具有“低免疫原性”的好處，同時是微創(chuàng)的。

間充質(zhì)干細胞療法通過三種主要干預途徑提供給KOA患者：組織工程間充質(zhì)干細胞移植（MSC凝膠支架）、關節(jié)內(nèi) (IA) 注射（無支架或聯(lián)合纖維蛋白凝膠、HA或PRP）和細胞-將外泌體自由注射到受損的關節(jié)中。

間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關節(jié)炎的臨床應用

方法：通過PubMed數(shù)據(jù)庫進行了在線搜索，將搜索限制在過去5年內(nèi)的英語和人體臨床試驗中。21項臨床試驗通過了納入標準。結合起來，這些試驗涉及589名患者的參與，在4個月到7年的時間內(nèi)監(jiān)測治療進展。通過MRI觀察軟骨體積和缺陷以提供客觀評估。使用KOOS、VAS和WOMAC評分量表監(jiān)測疼痛和膝關節(jié)功能，提供主觀評估。

結果：從臨床試驗中獲得的MRI掃描表明，在12個月的隨訪期間，KOA患者的軟骨退化進展緩慢，軟骨再生出現(xiàn)早期跡象。干預后未觀察到重大不良反應。接受間充質(zhì)干細胞治療骨關節(jié)炎患者的總體KOOS、WOMAC和VAS評分降低，表明與安慰劑組患者相比，膝關節(jié)功能和疼痛減輕的主觀改善。

研究問題：間充質(zhì)干細胞療法是治療膝骨關節(jié)炎的有效方法嗎？

表格1：比較和總結了本綜述中干細胞治療骨關節(jié)炎的臨床試驗。

學習	入組患者	方法	干涉	結果	結論	局限性
Freitag J. 等人，2019年	30歲（18歲以上）	隨機對照試驗 (RCT)	自體ADMSCs的關節(jié)內(nèi)注射：安慰劑對比單次（基線）對比雙倍劑量（100 x106個ADMSCs）在基線和6個月。	12 個月時膝關節(jié)的疼痛顯著減輕和功能改善。MRI 和 KOOS 表明疾病得到改善。雙劑量治療實現(xiàn)了更一致的 OA 穩(wěn)定。	KOA安全有效的治療。沒有觀察到不利的AE。	首次發(fā)表 RCT 研究自體擴增的 ADMSCs 對 KOA 的影響。需要進行直接比較的額外研究。
Frietag J. 等人，2015年	40歲（18-50歲）	試點、單中心隨機對照試驗	安慰劑對比關節(jié)鏡 MF 對比關節(jié)鏡 MF w/關節(jié)內(nèi)注射自體 ADMSCs。	MRI 和 KOOS 的主要結果正在通過 12 個月的隨訪進行評估。假設：使用 ADMSCs 治療可能導致 II 型膠原蛋白沉積增加和透明樣軟骨再生。將記錄 AE。	審判正在進行中。	試驗中缺乏盲法，由于樣本量小而導致計算數(shù)據(jù)不足，并且更大的 III 期 RCT 需要更多資金。
Lamo- Espinosa J. 等人，2016 年	30 (50-80 歲)	多中心隨機對照試驗	自體 BM-MSC 的關節(jié)內(nèi)注射：安慰劑（僅 HA）對比低劑量（HA w/10 x10 6 BM-MSC）對比高劑量（HA w/100 x10 6 BM-MSC）。	兩個治療組在 12 個月時的 VAS 和 WOMAC 評分均有改善。MRI顯示高劑量治療組關節(jié)損傷減少。X 射線顯示只有對照組的關節(jié)間隙寬度減少。	使用 HA 和 BM-MSCs 治療 KOA 是安全可行的，尤其是在高劑量治療組。	倫理問題阻礙了雙盲試驗。
Lamo- Espinosa J. 等人，2018 年	與 Lamo-Espinosa J. 等人（2016 年）相同的患者； 3 名患者選擇退出長期隨訪	多中心隨機對照試驗	4 年的長期隨訪，無需額外干預。 研究 KOA 患者的臨床和影像學演變，作為 HA+ BM-MSCs 治療的后續(xù)行動。	低劑量組和高劑量組的 VAS 和 WOMAC 評分均呈陽性結果。在低劑量和高劑量治療組之間沒有觀察到臨床意義。	與對照組相比，膝關節(jié)的臨床和功能改善。	進入 III 期的進一步研究需要更好地了解 BM-MSCs 在治療 KOA 中的功效。
Al Najar M. 等	13歲（平均年齡50歲及65歲以下）	前瞻性 I 期開放標簽臨床試驗	兩次關節(jié)內(nèi)注射自體 BM-MSC，間隔 1 個月（總計 61×10 6 ± 0.6×10 6）。	觀察到軟骨厚度和 KOOS 評分的改善。治療后24個月內(nèi)未觀察到持久性AE。	安全用藥、臨床軟骨厚度和膝關節(jié)功能改善。	沒有對照組，并且招募的患者數(shù)量有限。需要更大的樣本量才能更好地了解 BM-MSCs 治療 KOA 的療效。
Shetty A. 等人	60歲（19-61歲）	前瞻性 I 期開放標簽臨床試驗	MCIC – 利用 CO2 注入的關節(jié)鏡手術。	術后臨床評估顯示KOOS、LKSS 和 IKDC的P < 0.05 有顯著改善。	觀察到軟骨的再生。有效的單階段治療。手術過程中沒有記錄到嚴重的 AE。	沒有足夠的研究支持長期影響，并且該程序的健康經(jīng)濟理由不足。沒有安慰劑組。
Wang Y. et al	17歲（18-40歲）	雙盲隨機對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射：安慰劑（僅 HA）組與同種異體 MPC+HA (75×10 6 ) 組。	4 例患者出現(xiàn)中度關節(jié)痛和腫脹。與安慰劑組相比，MPC+HA 患者的 KOOS、ADL 和 SF-36 評分有所改善 ( P < 0.05)。	治療是安全且耐受性良好的。改善臨床和結構結果。	需要進一步的研究來調(diào)整對負責關節(jié)軟骨再生恢復的病理過程的理解。
Gupta PK 等	60歲（40-70歲）	多中心、雙盲隨機對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射：安慰劑（僅 HA）對比不同劑量的 Stempeucel（25、50、75 或 150 x 10 6 個細胞），然后是 2mL HA	在 12 個月的隨訪中，與安慰劑相比，Stempeucel 給藥導致所有治療組的定性參數(shù)（VAS、ICOAP 和 WOMAC）有所改善。較高劑量組表現(xiàn)出輕度至中度的 AE。	75×10 6 MSC 治療組在臨床結果方面表現(xiàn)出最有效的改善。	需要更大的樣本量來證明 Stempeucel 在治療 KOA 中的療效。
Pers YM 等	18歲（50-75歲）	雙中心、不受控制、開放的 I 期試驗	ASC 的關節(jié)內(nèi)注射：低劑量 (2×10 6 )、中劑量 (10×10 6 ) 和高劑量 (50×10 6 )。	記錄了所有治療組的臨床改善和疼痛水平的降低。僅在低劑量治療組中觀察到具有統(tǒng)計學意義的改善。	研究證明了治療的安全性、藥物耐受性和療效。	短期研究（6 個月）、無對照實驗和小樣本量。
Davatchi F. 等	4 (55-65 歲)	為期 6 個月的初步研究的長期隨訪（5 年）	僅在較差的膝關節(jié)中移植 MSCs (8/9×10 6 MSCs)。	與未治療的膝關節(jié)相比，治療膝關節(jié)的 VAS、功能結果得到改善，疼痛評分 (PGA) 降低。	利用 MSCs 進行早期干預將證明有希望的長期結果。	未來的研究需要更大的人群。
宋艷等	18歲（40-70歲）	前瞻性非對照臨床試驗	3 次關節(jié)內(nèi)注射 ADMSC：低劑量 (1×10 7 )、中劑量 (2×10 7 ) 和高劑量 (5×10 7 )，持續(xù) 96 周。	改善膝關節(jié)的疼痛、功能和軟骨體積。高劑量組表現(xiàn)出最高的改善。	ADMSCs 治療證明了膝關節(jié)的安全性和功能改善。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Hernigou P. 等	30 (18-41歲)	前瞻性隨機對照試驗	繼發(fā)于 ON 的雙側(cè) KOA；一個膝蓋接受了 TKA，另一個接受了軟骨下骨的骨髓移植（6500MSCs/mL）。	TKA 后手術并發(fā)癥更常見。在另一膝的 BM 移植治療注射部位的軟骨和骨髓損傷中觀察到改善。	與 TKA 手術相比，BM 移植物治療是有效的，AE 更少，恢復更快。	侵入性外科手術和恢復時間長。
Vega A. 等	30 (18-75 歲)	多中心隨機對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射：安慰劑組（僅 60mg HA）與治療組（同種異體 BM-MSCs 40 x10 6和 HA）隨訪 12 個月。	用同種異體 MSCs 治療證明了安全性、可行性和臨床療效。 T2 測量表明軟骨質(zhì)量有所改善。	同種異體 BM-MSC 療法是自體 MSCs 的有效替代方法，因為它更方便、侵入性更小。	未來需要利用同種異體和自體 MSC 進行研究，以更好地比較 每種類型 MSC 的功效。
Bastos R. 等	18 歲（年齡 57.6 ± 9.6 歲）	隨機非對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射：僅自體 MSCs vs 自體 MSCs + PRP 隨訪 12 個月	MSC 和 PRP+MSC 均表明疼痛、功能和日常生活活動有顯著改善 (p < 0.05)。觀察到最少的 AE。	在治療中加入 PRP 并未表明 MSC 治療的臨床療效更好。兩種治療方法都是安全的、微創(chuàng)的和可耐受的。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Soler R. 等人	15 歲（中位年齡 = 52 歲）	前瞻性 I–II 期、開放標簽、單劑量、單臂臨床試驗	關節(jié)內(nèi)輸注：（40.9×10 6 ± 0.4×10 6）自體BM-MSCs。	治療減輕了疼痛的強度。身體改善在治療后持續(xù) 12 個月。記錄了輕微的 AE。	治療證明了安全性、耐受性、軟骨修復和 QoL 的改善（干預后長達 4 年的長期益處）。	缺乏安慰劑/對照組和樣本量小。
Koh YG 等	80歲（18-50歲）	非盲隨機對照試驗	關節(jié)鏡檢查：安慰劑組（僅 MF）與治療組（ADSCs + MF）進行了為期 24 個月的隨訪和評估。	與安慰劑組相比，治療組的 KOOS 評分和軟骨覆蓋率有所改善。兩組之間的 ADL 分數(shù)沒有顯著差異。	治療組在疼痛、功能和放射成像方面表現(xiàn)出改善。在治療組的膝關節(jié)軟骨中觀察到顯著的結構修復。	需要更大的樣本量和長期隨訪來證明治療效果。
Emadedin M. 等人	43 （平均年齡 = 53 歲）	單中心、I/II 期、三盲 RCT	關節(jié)內(nèi)植入：安慰劑（5mL 鹽水）與治療組（40×10 6 個自體 BM-MSC）。	治療組在 6 個月的隨訪中表現(xiàn)出總 WOMAC 評分的改善。沒有記錄到主要的 AE。	與安慰劑組相比，MSCs 治療為患者提供了顯著的臨床改善。	需要短期研究（6 個月）和更大的隊列來更好地評估治療效果。
Shadmanfar S. 等人	30 (18-65 歲)	單中心、I/II 期、三盲 RCT-w/類風濕性關節(jié)炎 (RA) 患者。	關節(jié)內(nèi)植入：安慰劑（生理鹽水）與治療組（40×10 6 個自體 BM-MSC）。	與安慰劑相比，接受治療的患者在 12 個月的隨訪期間表現(xiàn)出改善的 WOMAC 和 VAS 評分。在治療組中注意到甲氨蝶呤和潑尼松的使用減少。	MSCs 植入證明了安全性、耐受性和臨床療效的積極趨勢。	12 個月后，改善無法顯著持續(xù)。
Mastas J. 等	26 歲（40-65歲）	試驗 I/II 期，雙盲，隨機對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射： 安慰劑（僅在基線和 6 個月時使用 HA）對比第 1 組（基線時的 UC-MSC 和 6 個月時的 HA）對比第 2 組（基線和 6 個月時的 UC-MSC）。治療注射包含：20×10 6 個UC-MSC、3 cc 生理鹽水和 5% AB 血漿。	在 12 個月的評估中，與安慰劑組相比，第 2 組患者報告膝關節(jié)功能顯著改善，疼痛水平降低。治療組和安慰劑組之間的 MRI 無差異。沒有報告嚴重的 AE。	UC-MSC 治療證明了安全性和臨床療效。	治療的效果是在一小部分人群中研究的。需要涉及更多人群的重復試驗。
Khalifeh-Soltani S.等	20 (35-75 歲)	雙盲，隨機對照試驗	關節(jié)內(nèi)注射： 安慰劑（僅生理鹽水）與治療組（0.5–0.6 × 10 8） 同種異體胎盤來源的 MSC。	24 周后，在治療組中觀察到臨床改善、疼痛減輕和軟骨厚度增加 10%。觀察到輕微的 AE。	同種異體胎盤來源的 MSC 在 24 周的隨訪后證明了安全性和臨床療效。	小樣本量和 24 周的短期研究。
公園YB。 等	7 (18-80 歲)	開放標簽、單臂、單中心、I/II 期非對照臨床試驗	使用 Cartistem（HA 凝膠 + hUC-MSC）的關節(jié)鏡檢查程序； A 組（低劑量 – 1.15–1.25 ×10 7）對比 B 組（高劑量- 1.65–2.00×10 7） 隨訪 7 年。	1 年后關節(jié)鏡檢查可見軟骨缺損愈合和透明樣軟骨。dGEMRIC 在3年時顯示具有高 GAG含量的再生軟骨。7年后軟骨無明顯退化，疼痛減輕。 在治療期間在患者中觀察到輕度AE。	使用 Cartistem（培養(yǎng)擴增的同種異體 hUCB-MSC 和 HA 水凝膠的復合物）的首次人體臨床試驗。臨床結果顯示膝關節(jié)在七年多的時間里得到改善和穩(wěn)定。	需要對更多患者進行進一步調(diào)查，以研究 Cartistem 的療效。這項研究僅評估了 3 級 KOA 患者，并且只有兩名患者同意在手術后一年進行關節(jié)鏡檢查以進行活檢。

數(shù)據(jù)分為三個部分：

• A部分：患者人口統(tǒng)計
• B部分：疼痛和功能分析–KOOS、VAS和WOMAC

膝關節(jié)損傷和骨關節(jié)炎結果評分 (KOOS) 是一種特定于膝關節(jié)的工具，用于評估患者對其膝關節(jié)相關問題的看法。有五個KOOS 子量表，包括癥狀、疼痛、生活質(zhì)量 (QoL)、ADL 和運動/娛樂。KOOS是WOMAC指數(shù)的延伸，因為它評估膝蓋受傷的短期和長期后果。KOOS評分從0到100；100代表沒有膝蓋問題，0代表嚴重的膝蓋問題。

西安大略和麥克馬斯特大學關節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 是評估髖關節(jié)和膝關節(jié)骨關節(jié)炎的疼痛和功能的問卷。

視覺模擬量表 (VAS) 是疼痛強度的一維量度，量表的水平和垂直長度均為10厘米（100 毫米）。零分表示“無痛”，一百分表示“劇烈/極度疼痛”。

A部分：患者人口統(tǒng)計：參加臨床試驗的患者年齡在18至80歲之間，平均患者年齡在50歲左右。幾乎所有參加臨床試驗的患者都超重，BMI在25到31之間。唯一的例外是參加Song等人進行的臨床試驗的患者；這些患者的平均BMI介于23和25之間。

B部分：患者間充質(zhì)干細胞治療的疼痛和功能分析（KOOS、VAS 和WOMAC評分）

KOOS：比較了不同劑量和頻率的間充質(zhì)干細胞治療下每個子量表的KOOS評分改善情況圖1–3。

圖1和圖2，兩者都證明BM衍生和AD衍生的間充質(zhì)干細胞導致患者膝關節(jié)的主觀功能改善和疼痛減輕。

根據(jù)這些數(shù)據(jù)，在更頻繁的基礎上使用較低濃度的MSC (30.5×106) 進行治療（一次劑量在基線時，第二次劑量在6個月/12個月時）與較高濃度的一樣有效。在較高濃度的MSC (100 x 106) 干預下，單劑量和雙劑量的改善百分比相當。總體而言，這兩項試驗都描述了日常生活活動 (ADL)、生活質(zhì)量 (QoL)、體育和娛樂活動的改善，以及疼痛和癥狀的減輕。

VAS：VAS是另一種可用于研究間充質(zhì)干細胞治療對膝關節(jié)疼痛影響的工具。

圖4顯示了一種趨勢，即較低濃度的自體MSC可用于達到與較高濃度的同種異體MSC相似的VAS改善水平。自體BM-MSCs (10 x106) 的效率為71.4%，而同種異體BM-MSCs (25×106) 的效率為66.2%。需要更大隊列的更多臨床試驗來比較最有效的MSCs來源，并確定地支持這一假設。接受透明質(zhì)酸 (2–4 mL) 治療的對照組/安慰劑組患者的疼痛也有所緩解。與安慰劑組相比，在治療組中觀察到的VAS疼痛減輕沒有統(tǒng)計學意義。

討論

本綜述中包含的所有臨床試驗都證明了間充質(zhì)干細胞治療的安全性和可行性。由于在長期隨訪期間從關節(jié)健康區(qū)域的T2映射獲得的病理值沒有變化，這表明疾病穩(wěn)定。KOOS、VAS和WOMAC等主觀參數(shù)表明，從基線到干預后隨訪，干細胞治療膝關節(jié)患者后疼痛減輕并功能改善。

結論

使用間充質(zhì)干細胞進行的干預已顯示出作為一種治療形式的臨床療效和有效性的趨勢，但臨床結果既不具有統(tǒng)計學意義也不是最佳的。間充質(zhì)干細胞治療骨關節(jié)炎是一種優(yōu)于傳統(tǒng)治療骨關節(jié)炎的方法。它們通過減少炎癥來穩(wěn)定骨關節(jié)炎，然后修復受損的軟骨組織。

大多數(shù)試驗表明，在使用間充質(zhì)干細胞治療膝骨關節(jié)炎的一種有效形式，因為它針對的是疾病本身而不是癥狀。我們發(fā)現(xiàn)膝骨關節(jié)炎患者的間充質(zhì)干細胞治療在執(zhí)行過程中是安全、有效且可行的。

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