2023年1月9日，意大利米蘭IRCCS圣拉斐爾科學(xué)研究所神經(jīng)病學(xué)系在在期刊《nature medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study（神經(jīng)干細(xì)胞移植治療進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、I期研究）”的臨床研究成果。

盡管該研究尚處于初步階段，但在2年隨訪中未出現(xiàn)與細(xì)胞產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用。患者的質(zhì)量和CSF蛋白水平增加，這能夠促進(jìn)CNS微環(huán)境的神經(jīng)保護(hù)性重塑，此外整個大腦和GM體積損失率顯著降低，這與注射的神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。

什么是多發(fā)性硬化癥？

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種慢性、進(jìn)行性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要影響大腦、脊髓和視神經(jīng)。在多發(fā)性硬化癥中，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊了神經(jīng)纖維的髓鞘，這是一種保護(hù)神經(jīng)纖維并促進(jìn)神經(jīng)信號傳導(dǎo)的物質(zhì)。當(dāng)髓鞘受損時，神經(jīng)信號的傳導(dǎo)會受到影響，導(dǎo)致一系列的神經(jīng)功能障礙。

進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（PMS）是多發(fā)性硬化癥的一種類型，其特點(diǎn)是在沒有明顯復(fù)發(fā)的情況下，神經(jīng)功能逐漸惡化。

盡管目前已經(jīng)開發(fā)出幾種有效的治療方法，徹底改變了多發(fā)性硬化癥 (MS) 的自然病程，但這些治療方法主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)緩解型MS(RRMS) 患者，而對進(jìn)行性MS(PMS) 的有效治療仍然是一項(xiàng)未滿足的需求。

在PMS中，治療作用機(jī)制應(yīng)結(jié)合神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和再生，以阻止不可逆的殘疾進(jìn)展。正在進(jìn)行的PMS臨床試驗(yàn)大多數(shù)都在評估重新利用的藥物，由于缺乏針對性的靶點(diǎn)，結(jié)果不令人滿意。

神經(jīng)干細(xì)胞是具有有絲分裂活性、自我更新和多能性的細(xì)胞，能夠分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，并遷移到特定的生物微環(huán)境或受損區(qū)域，促進(jìn)功能和結(jié)構(gòu)修復(fù)。

人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞的治療特性已在非人類靈長類動物EAE中得到證實(shí)，其比嚙齒動物模型更接近人類多發(fā)性硬化癥的特征。因此我們在此報(bào)告STEMS的結(jié)果，STEMS是第一階段臨床試驗(yàn)，旨在評估人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞移植對進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的安全性。

2年隨訪證實(shí)：神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的安全性

STEMS是一項(xiàng)前瞻性、治療探索性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、單劑量探索性1期臨床試驗(yàn)（NCT03269071、EudraCT2016-002020-86），在意大利米蘭的圣拉斐爾科學(xué)研究所進(jìn)行。

方法：評估了12名進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者（有病情進(jìn)展的證據(jù)，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表≥6.5，年齡18-55歲，病程2-20年，未接受任何其他獲批療法）鞘內(nèi)移植人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞移植的可行性、安全性和耐受性。（如圖1）

01主要安全終點(diǎn)

• 研究程序耐受性良好，沒有顯著的急性程序并發(fā)癥。
• 我們觀察到低度、短暫性頭痛和頸部肌肉僵硬，正如腰椎穿刺后預(yù)期的那樣。在對照組之間沒有觀察到不良反應(yīng)的顯著差異。未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)。
• 總體而言，在2年的隨訪中觀察到的不良反應(yīng)均為1級或2級，但移植后78周發(fā)生的多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)除外，該復(fù)發(fā)由于新的增強(qiáng)病變導(dǎo)致臨床癥狀惡化（EDSS從6.5降至7.5），隨后經(jīng)類固醇治療和物理治療后完全康復(fù)，但此次復(fù)發(fā)與干細(xì)胞移植無關(guān)。
• 迄今為止，在最后一位接受治療的患者至少3年后，患者的存活率為100%。（圖2）

02血漿生物標(biāo)志物

移植后2年，tau、神經(jīng)絲輕鏈 (NfL) 或泛素C末端水解酶-L1 (UCH-L1) 蛋白水平未發(fā)生顯著變化，而膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 的血漿水平升高。（圖3）

3.磁共振成像（MRI）評估

• 出現(xiàn)MRI活動的患者情況各異，如患者004和015在隨訪結(jié)束時有特定病變情況，患者013等也有不同的MRI活動表現(xiàn)。
• （圖4）總結(jié)了2年隨訪后隊(duì)列平均腦組織和脊髓萎縮測量值并按注射細(xì)胞數(shù)量分組。低劑量組和高劑量組患者灰質(zhì)萎縮年化率有顯著差異。
• 兩名代表性患者分別接受低、高劑量細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)總腦萎縮和灰質(zhì)萎縮率較低與神經(jīng)干細(xì)胞注射數(shù)量增加顯著相關(guān)，隨著神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量增加腦白質(zhì)萎縮率也會相應(yīng)的減少，腦容量損失也隨之減少。多元回歸分析在調(diào)整相關(guān)因素后證實(shí)了這些顯著相關(guān)性。（圖5）

4.炎癥、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)腦脊液（CSF）分析

在46種檢測物中，17種在基線和移植后低于可檢測范圍。

• 對可檢測分析物進(jìn)行主成分分析，高劑量組患者CSF免疫學(xué)特征變化更明顯。移植后多種因子表達(dá)水平顯著變化。
• 通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，低劑量組和高劑量組分別有63種和78種蛋白質(zhì)在基線和移植后3個月差異表達(dá)。
• 通路分析顯示不同劑量組的富集通路情況。預(yù)先排序的基因集富集分析顯示與先天免疫相關(guān)途徑下調(diào)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等相關(guān)蛋白質(zhì)組上調(diào)。
• 對腦脊液樣本的代謝組學(xué)分析表明，低劑量組和高劑量組分別有8種和18種代謝物有顯著差異，可能反映疾病表型。

討論

據(jù)我們所知，STEMS是首個評估鞘內(nèi)移植人胎兒神經(jīng)干細(xì)胞對進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的安全性和最大耐受劑量的1期臨床試驗(yàn)。

在安全性方面，未報(bào)告可能與手術(shù)相關(guān)的3級或更高級別的不良事件，也未報(bào)告與高頻鼻咽癌治療肯定相關(guān)的不良事件。所有觀察到的不良事件均為輕度（1級）或中度（2級）。

患者臨床指標(biāo)有不同表現(xiàn)，如EDSS和9-HPT評分有惡化趨勢，SDMT評分顯著提高。MRI腦和GM體積變化與神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。CSF分析發(fā)現(xiàn)多種因子的變化，雖有混雜效應(yīng)但可能表明神經(jīng)干細(xì)胞有神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，我們的蛋白質(zhì)組學(xué)分析支持神經(jīng)干細(xì)胞可能具有促再生作用。與基線相比，CSF蛋白質(zhì)組學(xué)通路分析強(qiáng)調(diào)了治療后細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 組織通路和膜-ECM相互作用通路的富集；這些證據(jù)可能反映了接受治療的患者中神經(jīng)干細(xì)胞和血腦屏障 (BBB) 之間可能存在串?dāng)_，正如之前在臨床前研究中證實(shí)的那樣。

結(jié)論

綜上所述，神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥是可行、安全且耐受的。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，接受最高劑量神經(jīng)干細(xì)胞的患者在腦容量損失率方面顯著降低，這表明神經(jīng)干細(xì)胞可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。

這項(xiàng)研究為多發(fā)性硬化癥患者帶來了新的治療選擇，同時也為神經(jīng)干細(xì)胞治療在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用提供了新的證據(jù)。隨著研究的深入，我們有望在未來看到更多關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)，這將為多發(fā)性硬化癥患者帶來更多的希望。

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參考資料：

Genchi, A., Brambilla, E., Sangalli, F.?et al.?Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study.?Nat Med?29, 75–85 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02097-3

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