類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，以對稱性關節炎為主要特征，嚴重影響患者的生活質量。傳統治療類風濕關節炎的方法包括藥物治療、物理治療和手術治療，但這些方法往往只能緩解癥狀，不能根治疾病。近年來，干細胞治療作為一種新興的治療手段，為類風濕關節炎患者帶來了新的希望。

本文旨在綜述近年來國內各大醫院運用干細胞治療類風濕關節炎的研究進展，為類風濕關節炎患者臨床治療提供參考。

類風濕關節炎的治療方法

目前傳統治療類風濕關節炎（RA）的方法雖然已經取得了一定的療效，但傳統治療通常需要長期服用藥物，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素和疾病修飾抗風濕藥物（DMARDs）。這些藥物可能導致胃腸道不適、高血壓、骨質疏松等副作用。并且即使在接受傳統治療的情況下，RA的關節損傷和功能喪失在某些患者中可能仍然是不可逆的。

干細胞具有自我更新和多向分化的潛能，在特定條件下可以分化為多種類型的細胞。間充質干細胞因其免疫調節、抗炎和促進組織修復的特性，在治療類風濕關節炎方面顯示出巨大潛力。本文主要盤點國內各個醫院使用干細胞治療類風濕關節炎患者的臨床研究進行分析和總結。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療類風濕關節炎的原理和機制

• 免疫調節作用：干細胞具有免疫調節功能，它們能夠通過多種機制抑制免疫細胞的活性，減少炎癥反應。例如，干細胞可以誘導調節性T細胞（Tregs）的產生，這些Tregs能夠抑制其他免疫細胞的活性，從而減少對關節的攻擊。
• 抗炎作用：干細胞能夠抑制炎癥因子的產生，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）和IL-6，減少關節炎癥。
• 組織修復和再生：干細胞具有分化成多種細胞類型的潛能，包括骨細胞、軟骨細胞等。在RA患者中，干細胞可能參與受損關節組織的修復和再生，促進關節功能的恢復。
• 抑制血管生成：干細胞能夠抑制新血管的形成，這在RA中是有益的，因為過度的血管生成可能會加劇炎癥和關節損傷。
• 旁分泌作用：干細胞通過分泌生長因子、細胞因子和趨化因子等，如肝細胞生長因子（HGF）、血管內皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子-β（TGF-β），促進受損組織的修復。
• 抑制纖維化：干細胞能夠抑制成纖維細胞的增殖和膠原蛋白沉積，減少關節纖維化。
• 促進血管新生：通過分泌VEGF和其他血管生成因子，干細胞有助于改善受損關節的血液供應。

國內運用干細胞治療類風濕關節炎的醫院有哪些？

2010年11月16日，北京大學人民醫院在期刊雜志《Arthritis Research & Therapy》上發布了一篇關于Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis（人臍帶間充質干細胞在治療類風濕關節炎中的治療潛力）的文章。

目的：評估了人類臍帶間充質干細胞在類風濕關節炎中的潛在免疫抑制作用。

方法：探討了系統性輸注人類 UC-MSCs 對小鼠模型中的膠原誘導性關節炎 (CIA) 的治療效果。

結果：在體外，人臍帶間充質干細胞能夠通過IL-10、IDO 和 TGF-β1 抑制類風濕關節炎患者FLS的增殖。此外，FLS 的侵襲性行為和 IL-6 分泌也受到顯著抑制。

結論：人臍帶間充質干細胞在體外抑制了類風濕關節炎的FLS和T細胞的各種炎癥作用，并在體內減弱了 CIA的發展，這強烈表明人臍帶間充質干細胞可能是類風濕關節炎的一種治療策略。

2013年8月13日，中國人民解放軍第323醫院聯合北京協和醫學院血液學研究所在期刊《Stem Cells and Development》發表了一篇Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy（人臍帶間充質干細胞治療活動性類風濕關節炎患者的安全性和有效性）的文章。

目的：估人臍帶間充質干細胞 (UC-MSCs) 治療類風濕關節炎 (RA) 的安全性和有效性

方法：招募了172名對傳統藥物反應不佳的活動性類風濕關節炎患者。

結果：患者血清腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素 6 水平降低（P <0.05），外周血CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺調節性 T 細胞百分比升高（ P <0.05）。

結論：數據表明，使用DMARDs加人臍帶間充質干細胞治療可為活動性類風濕關節炎患者提供安全、顯著且持久的臨床益處。

2015年2月20日，湖北醫藥學院附屬人民醫院聯合湖北省十堰市婦幼保健院發表了一篇臍帶間充質干細胞輔助治療難治性類風濕關節炎2例分析的文章。

目的：觀察臍帶間充質干細胞輔助治療難治性類風濕關節炎的療效和安全性。

方法：將細胞總數為(5～7)×107個的臍帶間充質干細胞通過靜脈輸注途徑移植到自愿接受干細胞移植的2例難治性類風濕關節炎患者體內。

結果：臍帶間充質干細胞輔助治療后1個月,2例患者的臨床癥狀均明顯改善,28個關節的疾病活動度評分(DAS-28)由3.6分和4.0分別降低為2.2分和2.6分，隨訪1年未觀察到與治療有關的不良反應,且癥狀持續緩解無復發。

結論：臍帶間充質干細胞輔助治療難治性類風濕關節炎可緩解臨床癥狀,且未觀察到與治療有關的不良反應,安全性好。

2016年1月25日，河南省新鄉市第一人民醫院發表了一篇關于間充質干細胞治療類風濕關節炎貧血的臨床研究的文章。

目的：觀察臍帶間充質干細胞治療類風濕關節炎(RA)貧血的臨床療效。

方法：20例患者隨機分為試驗組和對照組,各10例。

結果：兩組患者治療后疾病活動度評分(DAS28)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)較治療前明顯下降。

結論：人臍帶間充質干細胞聯合甲氨蝶呤治療RA中度貧血,應用方便、安全、有效,可在臨床推廣。

2018年1月20日，陸軍軍醫大學/第三軍醫大學西南醫院發表了一篇關于臍帶間充質干細胞輸注治療難治性類風濕關節炎的療效及安全性初探的文章。

目的：探討臍帶間充質干細胞(UC-MSCs)輸注治療難治性類風濕關節炎(RA)的療效和安全性。

方法：2014年12月至2015年11月該院經改善病情抗風濕藥(DMARDs)治療無效的難治性RA住院患者4例,簽署知情同意書后予臍帶間充質干細胞混懸液靜脈輸注1次,細胞數為1×10～6個/kg。

結果：臍帶間充質干細胞輸注治療后3名患者關節腫脹壓痛數、血沉及DAS28(4)明顯改善。所有患者均未發生過敏、排斥及其他嚴重不良反應,血常規肝腎功無異常變化。

結論：臍帶間充質干細胞輸注治療難治性類風濕關節炎安全性良好,能在一定程度上改善部分難治性類風濕關節炎患者的病情。

2019年12月19日，中國人民解放軍空軍第986醫院細胞治療中心聯合澳門大學健康科學學院轉化醫學研究所癌癥中心在國際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發布了一篇Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（臍帶間充質干細胞治療類風濕關節炎患者的療效和安全性：一項前瞻性 I/II 期研究）的文章。

目的：本研究旨在評估臍帶間充質干細胞和DMARDs聯合用于治療類風濕關節炎的長期有效性和安全性。

方法：研究招募64名年齡為18~64歲的類風濕關節炎患者，治療期間患者在輸注100 mL生理鹽水后立即靜脈注射40 mL臍帶間充質干細胞懸浮液產品。

結果：臍帶間充質干細胞治療后1年及3年，血常規、肝腎功能及免疫球蛋白檢查均未見異常，均在正常范圍。

結論：臍帶間充質干細胞加DMARDs療法對于類風濕關節炎患者來說是一種安全、有效且可行的治療選擇。

2020年5月26日，貴州省骨科醫院在國際期刊《firontiers》發表了一篇關于Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression（來自間充質干細胞的外泌體microRNA-320a通過抑制CXCL9表達來調節類風濕關節炎成纖維細胞樣滑膜細胞活化）的文章。

結果：揭示了miR-320a和CXCL9在類風濕關節炎患者滑膜組織中的相互表達。CXCL9敲低或miR-320a上調可抑制 RA-FLS 的激活、遷移和侵襲。CXCL9被證實是miR-320a的靶點，在miR-320a存在的情況下，CXCL9 過表達可恢復 RA-FLS 功能。

結論：發現間充質干細胞衍生外泌體參與了miR-320a的細胞間轉移，隨后抑制了類風濕關節炎的進展。

2020年8月20日，四川大學華西醫院在國際期刊《firontiers》發表了一篇關于Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis（間充質干細胞及其衍生的細胞外囊泡在類風濕關節炎中的免疫調節作用）的文章。

文章總結了MSC和MSC-EVs在類風濕關節炎中的特性和生物學功能。我們對MSC和MSC-EVs在類風濕關節炎中的作用機制的理解不斷加深，為類風濕關節炎的潛在生物標志物和治療策略提供了見解。

2021年9月15日，第四軍醫大學986醫院、澳門大學健康科學學院、柳州市婦幼保健院檢驗科和陜西九洲生物醫藥科技集團聯合在國際期刊《Drug Design, Development and Therapy》上發布了一篇Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Regenerative Treatment of Rheumatoid Arthritis: Opportunities and Challenges（臍帶間充質干細胞療法用于類風濕關節炎再生治療：機遇與挑戰）的文章。

結果表明：臍帶間充質干細胞對類風濕性關節炎患者有較好的療效和耐受性，已成為治療類風濕性關節炎的一種有前途的替代療法。類風濕性關節炎的發病機制與免疫機制和細胞因子紊亂有關。臍帶間充質干細胞來源廣泛，免疫原性反應低，克服了傳統干細胞來源不足、同種異體排斥和倫理道德等局限性。由于臍帶間充質干細胞在臨床實踐中取得了一定的療效，副作用少，值得進一步開展大樣本RCTs進行評估。

2023年6月1日，錦州醫科大學附屬第三醫院、遼寧省醫學組織工程重點實驗室、解放軍醫學院和中國科學院大學聯合在解放軍醫學院學報上發布了一篇關于負載雙氯芬酸鈉的間充質干細胞外泌體對類風濕關節炎小鼠治療的研究的文章。

背景：類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)的臨床干預措施以控制炎癥為主，但一部分患者對常規治療手段表現出低響應性，因此亟須探索新型治療方式以滿足治療需求。

目的：探討負載雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium,DS)的間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)來源的外泌體(exosomes,EXs)對類風濕關節炎的治療作用。

方法：從小鼠的骨髓中獲取MSCs并進行體外培養，將收集的MSCs上清液通過超速離心法提取外泌體，并利用超聲法將DS裝載進EXs以構建納米藥物DS@EXs。

結果：透射電鏡展示EXs和DS@EXs的形態均呈茶托樣，DS@EXs的粒徑保持在100 nm，電勢保持在-12 mV，與EXs相似。

結論：DS@EXs可以減弱類風濕關節炎小鼠的炎性反應并且緩解骨質的侵蝕。 

干細胞治療類風濕關節炎的臨床研究進展

截止2024年8月2日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療類風濕關節炎臨床研究項目有14項。其中國內發布的占據4項。

國內項目包括：

深圳市黃蜂玉米生物技術有限公司	Human Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis（人類臍帶間充質干細胞治療類風濕關節炎）
安聯生物科技股份有限公司	Safety and Efficacy Study of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis (RA)（臍帶間充質干細胞治療類風濕關節炎（RA）的安全性和有效性研究）
北京百利信生物技術有限公司	Safety and Efficacy Study of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells(BC-U001) for Rheumatoid Arthritis（人臍帶間充質干細胞（BC-U001）治療類風濕關節炎的安全性和有效性研究）
南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院	Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Primary Sj?gren’s Syndrome (pSS)（同種異體間充質干細胞移植治療原發性干燥綜合征（pSS）)

干細胞治療類風濕關節炎的安全性

干細胞治療類風濕關節炎（RA）在臨床研究中顯示出了較好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潛在的副作用和風險：

• 低熱和頭暈：在一些臨床研究中，部分患者在干細胞輸注后出現低熱和頭暈，這些癥狀通常在24小時內消退。
• 輕微不適反應：部分患者在接受干細胞治療后可能會出現輕微的不適反應，如注射部位的疼痛、紅腫等。
• 免疫調節功能：干細胞治療類風濕關節炎的免疫調節功能可能會影響患者的免疫系統，但目前的研究顯示，這種影響通常是積極的，有助于減輕炎癥和改善癥狀。

干細胞治療類風濕關節炎的副作用相對較少，且在一些研究中被認為是安全的。但患者在接受干細胞治療前應與醫生詳細討論，并進行全面評估。

結論

干細胞治療為類風濕關節炎患者提供了一種新的治療選擇。隨著研究的深入，我們期待干細胞治療能夠為類風濕關節炎患者帶來更有效、更安全的治療手段。

本綜述認為，目前干細胞移植治療類風濕關節炎的技術遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）》，為干細胞相關產品臨床試驗提供技術指導。
3. 干細胞制劑的質量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。

因此，未來的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實現其在臨床上的廣泛應用。

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