近年來糖尿病（DM）的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，2017年全球估計(jì)有451萬成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年這一數(shù)字將達(dá)到693萬。糖尿病主要分為1型和2型。

• 1型糖尿病（T1DM）是一種自身免疫性疾病，免疫攻擊導(dǎo)致胰島細(xì)胞破壞，引起與胰島素絕對(duì)缺乏相關(guān)的胰島炎癥，最終發(fā)生各種相關(guān)并發(fā)癥，給患者帶來嚴(yán)重傷害，對(duì)患者的生活質(zhì)量和壽命產(chǎn)生負(fù)面影響。
• 2型糖尿病（T2DM）是最常見的糖尿病類型，約占成人的90%。其主要發(fā)病機(jī)制是機(jī)體對(duì)胰島素不敏感，胰島β細(xì)胞功能受損。

目前，口服降糖藥和胰島素都無法治愈糖尿病；這些治療會(huì)增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，例如低血糖、胃腸不適、心力衰竭和非典型骨折。胰島移植理論上可以治愈糖尿病，但由于供體來源缺乏、易發(fā)生免疫排斥并發(fā)癥以及胰島分離困難等原因，該方法受到限制。

在過去的十年中，越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果表明，由于干細(xì)胞具有多效性和低免疫原性，因此是一種新興的、很有前途的糖尿病治療方式。 目前已注冊(cè)了大量使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)，然而，考慮到倫理問題和轉(zhuǎn)化途徑的復(fù)雜性，只有少數(shù)研究發(fā)表了相關(guān)研究。

此外，即使是發(fā)表的少數(shù)研究，他們的研究結(jié)果也不一致。1型糖尿病干細(xì)胞療法方面，部分研究稱能增加C肽水平、降低糖化血紅蛋白（HbA1c），但Carlsson等人發(fā)現(xiàn)治療后HbA1c或C肽水平無顯著差異；2型糖尿病中，El – Badawy等人和Zhang等人認(rèn)為干細(xì)胞治療可改善C肽水平，而Rahim等人則表明治療會(huì)降低C肽，先前的薈萃分析涉及了RCT和非RCT的數(shù)據(jù)。

由于選擇偏差和混雜因素，非RCT數(shù)據(jù)在評(píng)估治療效果方面可能并不可靠。因此，我們使用RCT數(shù)據(jù)來確定干細(xì)胞治療糖尿病的療效和安全性。簡(jiǎn)而言之，我們的薈萃分析旨在批判性地評(píng)估和充分利用RCT中關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的療效和安全性的臨床數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究可能有助于未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，并為有關(guān)在糖尿病中使用干細(xì)胞治療的指南提供證據(jù)。

三甲醫(yī)院證明：干細(xì)胞療法顯著提升糖尿病患者血糖管理水平

2021年3月11日，河北三甲醫(yī)院聯(lián)合河北省干細(xì)胞醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化工程研究中心在國際期刊|《PLOS One》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)糖尿病患者血糖控制的臨床療效及安全性》的薈萃分析研究。

方法：我們檢索了PubMed、Web of Science、Ovid、Cochrane Library和CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為：“間充質(zhì)干細(xì)胞，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，華通氏膠質(zhì)細(xì)胞，祖細(xì)胞，骨髓”或“MSCs”）AND（“糖尿病”或“高血糖癥”）AND（“英文”或“中文”）。檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2020年1月4日。

最后檢索了1,372篇引文。其中大多數(shù)被排除。在評(píng)估了176篇全文文章后，169項(xiàng)研究被排除，因?yàn)樗鼈兪欠侨祟惻R床試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且合并了許多2型糖尿病 (T2DM) 并發(fā)癥。

最后，共有7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合納入薈萃分析的條件并進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)估。（見圖1）

研究特征：納入試驗(yàn)的基線特征如（圖2）所示。總體而言，共有413名參與者（50.1%擁有MSCs；n=207）。這些試驗(yàn)大多數(shù)在中國進(jìn)行，1項(xiàng)在印度進(jìn)行，1項(xiàng)在瑞典進(jìn)行。這些受試者的平均年齡從17.6歲到57.6歲不等，以男性為主。

結(jié)果

比較治療前后、MSC治療組與對(duì)照組之間的FPG、HbA1c、空腹C肽水平的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.FPG

FPG是糖尿病臨床診斷中的一個(gè)重要代謝參數(shù)，被廣泛用于糖尿病診斷。

5項(xiàng)試驗(yàn)提供了間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后FPG變化的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)初期共涉及183名受試者，其中1名MSCs治療組患者在6個(gè)月后失訪。

• 在估計(jì)的合并MD中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療的療效在細(xì)胞治療后FPG降低方面無顯著差異 。
• 但當(dāng)將這些研究按主要結(jié)果（FPG）的時(shí)間、細(xì)胞類型和種族進(jìn)行亞組分析時(shí)，結(jié)果顯示輸注細(xì)胞的類型并不影響結(jié)果；短期（少于6個(gè)月）隨訪顯示出更好的效果；中國的研究顯示異質(zhì)性比總體小得多，并且顯示在MSCs治療組和基線之間的FPG差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3）。

2.糖化血紅蛋白

我們對(duì)比了間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后不同階段HbA1c的變化以顯示治療效果。初始階段有6項(xiàng)試驗(yàn)共198名受試者提供信息，其中間充質(zhì)干細(xì)胞治療組有1名患者在6個(gè)月后失訪。

• 匯總MD顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療后患者HbA1c顯著降低 （圖4A）。
• 同時(shí)，分析了5項(xiàng)試驗(yàn)共322名受試者（160名接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者），以評(píng)估隨訪結(jié)束時(shí)MSCs治療組和對(duì)照組HbA1c的變化。與對(duì)照組相比，干細(xì)胞治療組的HbA1c顯著下降。（圖4B）

3.空腹C肽

關(guān)于空腹C肽水平的數(shù)據(jù)來自4項(xiàng)試驗(yàn)。總樣本量為310例，包括間充質(zhì)干細(xì)胞治療組154例，對(duì)照組156例。（見圖5）

• 其中，Carlsson等發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的空腹C肽水平在10周時(shí)得到恢復(fù)。
• Zhang等發(fā)現(xiàn)在24個(gè)月的隨訪后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的空腹C肽水平顯著升高。

4.安全結(jié)果

共報(bào)告6個(gè)試驗(yàn)，納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，隨訪期間無受試者發(fā)生與間充質(zhì)干細(xì)胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。副作用較輕，包括低血糖、淀粉酶異常和酮癥酸中毒。兩組間不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組最常見的不良反應(yīng)為低血糖（29.95%），異質(zhì)性較低，安全性較好。（見圖6）

討論

糖尿病作為一種復(fù)雜的代謝性疾病，其特征包括高血糖、氧化應(yīng)激、異常免疫反應(yīng)以及慢性炎癥等，這些因素共同作用導(dǎo)致多種并發(fā)癥的發(fā)生。盡管在自我管理、藥物治療等方面取得了進(jìn)展，但糖尿病并發(fā)癥仍然構(gòu)成重大威脅，尤其是作為終末期腎病的主要原因。因此，傳統(tǒng)的強(qiáng)化血糖控制手段如胰島素注射和新型藥物SGLT-2抑制劑可能不足以完全預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)展。

干細(xì)胞因其獨(dú)特的自我更新能力、高增殖潛力及定向分化特性，在細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)中占據(jù)重要地位。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能成為治療糖尿病的理想選擇之一。這類細(xì)胞可以從骨髓、臍帶、華通氏膠、羊膜、脂肪組織甚至尿液等多種來源獲取，收集過程相對(duì)簡(jiǎn)便，并且易于體外擴(kuò)增。許多實(shí)驗(yàn)和臨床前研究表明，MSC移植對(duì)于糖尿病具有一定的療效，例如通過增加GLUT4表達(dá)來提高胰島素敏感性或是在動(dòng)物模型中觀察到FPG水平降低與C肽水平升高等現(xiàn)象。

值得注意的是，關(guān)于MSC能否直接分化為胰島素生成細(xì)胞的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，部分研究?jī)H在基因編輯或特定條件下才能觀察到胰島素產(chǎn)生。此外，糖尿病相關(guān)的高血糖環(huán)境可能會(huì)影響MSC的功能，從而限制其治療效果。除了單獨(dú)使用MSC外，還有研究探索了MSC與胰島共移植的可能性，結(jié)果顯示它可以減少移植后的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡，提高移植成功率。

此次薈萃分析首次系統(tǒng)地搜集并嚴(yán)格評(píng)價(jià)了所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），專注于MSC治療T1DM和T2DM的有效性和安全性。與以往的幾項(xiàng)薈萃分析相比，本研究不僅限定了更具體的細(xì)胞類型，還進(jìn)行了更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)提取工作。總體而言，大多數(shù)RCT聚焦于T2DM，發(fā)現(xiàn)MSC可作為胰島素輔助治療有效降低HbA1c水平；同時(shí)，低血糖是最常見的不良事件，通常是因?yàn)槲醇皶r(shí)調(diào)整外源性胰島素劑量所致；然而，并未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，證明該方法是安全可靠的。

結(jié)論

這項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病對(duì)HbA1c水平有益，能夠控制糖尿病患者血糖。間充質(zhì)干細(xì)胞療法可能是糖尿病（尤其是2型糖尿病）患者有效且安全的干預(yù)措施，并且可能成為一種新興且有前途的糖尿病治療方式。

雖然當(dāng)前的薈萃分析揭示了干細(xì)胞療法在改善糖尿病患者血糖控制方面的潛力，但仍需更多高質(zhì)量的研究來鞏固這一發(fā)現(xiàn)，并探索最佳的應(yīng)用策略。隨著更多深入研究的開展，干細(xì)胞療法有望為糖尿病患者提供一種新的、有效的治療選擇。

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參考資料：

Article Source:?Clinical efficacy on glycemic control and safety of mesenchymal stem cells in patients with diabetes mellitus: Systematic review and meta-analysis of RCT data He?J, Kong?D, Yang?Z, Guo?R, Amponsah?AE, et al. (2021)?Clinical efficacy on glycemic control and safety of mesenchymal stem cells in patients with diabetes mellitus: Systematic review and meta-analysis of RCT data. PLOS ONE 16(3): e0247662.?https://doi.org/10.1371/journal.pone.0247662

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