干細(xì)胞治療糖尿病是如何從實(shí)驗(yàn)室一步一步到臨床試驗(yàn)？

糖尿病是一種因胰島素分泌或作用障礙導(dǎo)致高血糖的疾病。糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，已被世界衛(wèi)生組織確定為全球主要的健康威脅，影響個(gè)人生活質(zhì)量、公共健康和全球經(jīng)濟(jì)^[1,2]。

預(yù)計(jì)到2050年，糖尿病患者數(shù)量將從2021年的5.29億增加到13.1億。自十年前誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究取得了重大進(jìn)展。iPSC已廣泛應(yīng)用于疾病建模、藥物研發(fā)和細(xì)胞治療，展現(xiàn)出巨大的治療潛力^[3]。

2024年國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病的研究進(jìn)展

2024年10月31號(hào)，鄧宏奎研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志的一篇文章報(bào)道了化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（CiPSC）來(lái)源的胰島細(xì)胞被成功移植到一名1型糖尿病（T1DM）患者的腹部直肌下鞘內(nèi)。

患者在移植后75天開(kāi)始實(shí)現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨(dú)立性。患者的目標(biāo)血糖范圍時(shí)間從基線值的43.18%增加到移植后第4個(gè)月的96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長(zhǎng)期全身血糖水平的指標(biāo)。

此后，患者呈現(xiàn)出穩(wěn)定的血糖控制狀態(tài)，目標(biāo)血糖范圍時(shí)間>98%，糖化血紅蛋白在5%左右。1年后，臨床數(shù)據(jù)滿足所有研究終點(diǎn)，沒(méi)有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結(jié)果令人鼓舞，表明有必要開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究，評(píng)估CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應(yīng)用^[4]。

2024年4月30日，另一個(gè)中國(guó)研究小組在Cell Discovery上報(bào)道，他們成功地將產(chǎn)生胰島素的程序化胰腺干細(xì)胞移植到一名患病25年的2型糖尿病患者的肝臟中，該患者隨后停止使用胰島素。

這些研究是干細(xì)胞治療糖尿病的先驅(qū)性試驗(yàn)，標(biāo)志著干細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化的重大進(jìn)展[5]。

我們搜索了Informa數(shù)據(jù)庫(kù)（https://pharma.id.informa.com/）、

中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（https://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）

和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（https://clinicaltrials.gov/）中關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)間截止至2024年9月31日。

我們篩選并最終確定了143項(xiàng)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)。本研究分析了這些臨床試驗(yàn)的數(shù)量、類型、臨床分期、適應(yīng)癥和其他參數(shù)的趨勢(shì)，以探討干細(xì)胞治療的療效和適用性，并確定有效的糖尿病治療策略。

2000年至2024年，干細(xì)胞治療糖尿病臨床試驗(yàn)數(shù)量呈現(xiàn)波動(dòng)趨勢(shì)，高峰分別出現(xiàn)在2009～2010年、2017年、2019年和2022年。這143項(xiàng)臨床試驗(yàn)分布在31個(gè)國(guó)家，中國(guó)占主導(dǎo)地位（47項(xiàng)，33.3%）。

大部分試驗(yàn)處于I～I(xiàn)I期（119項(xiàng)，83.2%），只有少數(shù)試驗(yàn)進(jìn)入III/IV期（16項(xiàng)，11.2%），表明該領(lǐng)域仍處于早期探索階段。共有19項(xiàng)試驗(yàn)（13.3%）正在進(jìn)行中，21項(xiàng)試驗(yàn)（14.7%）已經(jīng)終止，87項(xiàng)試驗(yàn)（60.8%）已經(jīng)完成（圖1）。

a：2000年至2024年期間開(kāi)始的糖尿病干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。

b：臨床試驗(yàn)的全球分布，深藍(lán)色表示注冊(cè)數(shù)量較高。

c：各國(guó)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)量，從多到少排列。

d：圖中以柱狀圖的形式顯示了不同類型糖尿病（1型糖尿病、1型和2型糖尿病混合型、2型糖尿病）在不同階段（I期、I/II期、II期、II/III期、III期、IV期）的臨床試驗(yàn)數(shù)量分布以及各階段試驗(yàn)的狀態(tài)。

e：展示了干細(xì)胞類型（例如MSCs、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞）、來(lái)源（自體或同種異體干細(xì)胞）和糖尿病類型（1型糖尿病、2型糖尿病及其組合）之間的治療流量和分配比率。

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其特征是免疫系統(tǒng)攻擊產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素缺乏和腸道菌群改變。而2型糖尿病則是由代謝因素導(dǎo)致的胰島素抵抗和胰島素分泌逐漸減少所致。

在干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)中，1型糖尿病占了大多數(shù)（99項(xiàng)，69.2%）。隨著細(xì)胞療法和藥物輸送技術(shù)的創(chuàng)新，與干細(xì)胞療法相結(jié)合的藥物產(chǎn)品越來(lái)越受歡迎。例如針對(duì)1型糖尿病的VC-01、VC-02、VX-880、VCTX211、VCTX210A等藥物相繼問(wèn)世（表1）。相比之下，2型糖尿病的干細(xì)胞治療起步較晚，自2006年以來(lái)已有54項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

干細(xì)胞療法中，間充質(zhì)干細(xì)胞療法占大多數(shù)（75項(xiàng)試驗(yàn)，52.4%），其來(lái)源包括骨髓、脂肪組織、臍帶、牙髓和肌肉；其次是造血干細(xì)胞療法（19項(xiàng)試驗(yàn)，13.3%）、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞療法（12項(xiàng)試驗(yàn)，8.4%）和胚胎干細(xì)胞療法（10項(xiàng)，6.9%）。對(duì)于糖尿病的治療，只有24項(xiàng)試驗(yàn)（16.8%）記錄了同種異體干細(xì)胞療法。

干細(xì)胞治療糖尿病是如何從實(shí)驗(yàn)室走向臨床試驗(yàn)？

1、基礎(chǔ)研究階段（實(shí)驗(yàn)室研究）  

細(xì)胞特性研究

• 科研人員首先要在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)干細(xì)胞的特性進(jìn)行深入研究。例如，研究不同來(lái)源的干細(xì)胞（如胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等）的分化潛能。以間充質(zhì)干細(xì)胞為例，它具有多向分化潛能，可以分化為胰島樣細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件下，通過(guò)特定的誘導(dǎo)因子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等，引導(dǎo)干細(xì)胞向胰島β細(xì)胞方向分化。

• 研究人員還會(huì)關(guān)注干細(xì)胞的自我更新能力。因?yàn)橹挥心軌虺掷m(xù)自我更新的干細(xì)胞，才能為后續(xù)的治療提供足夠的細(xì)胞來(lái)源。例如，胚胎干細(xì)胞具有無(wú)限的自我更新能力，而間充質(zhì)干細(xì)胞在合適的培養(yǎng)條件下也可以進(jìn)行多次傳代。?

機(jī)制探索

• 探索干細(xì)胞治療糖尿病的潛在機(jī)制是實(shí)驗(yàn)室階段的重要工作。其中一個(gè)主要機(jī)制是干細(xì)胞的旁分泌作用。干細(xì)胞可以分泌多種生物活性因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）等。這些因子可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的再生和修復(fù)，改善胰島的微環(huán)境。?

• 另外，干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用也很關(guān)鍵。對(duì)于1型糖尿病這種自身免疫性疾病，干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊。在實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中，通過(guò)觀察免疫細(xì)胞的活性變化和細(xì)胞因子的分泌情況，可以驗(yàn)證干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能。?

2、臨床前研究（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）  

• 動(dòng)物模型建立：為了研究干細(xì)胞治療糖尿病在體內(nèi)的效果，需要建立合適的動(dòng)物模型。對(duì)于1型糖尿病，常用的動(dòng)物模型是通過(guò)注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)小鼠或大鼠產(chǎn)生糖尿病。這種藥物可以選擇性地破壞胰島β細(xì)胞，使動(dòng)物出現(xiàn)高血糖癥狀，類似于人類1型糖尿病的病理狀態(tài)。對(duì)于2型糖尿病，則可以采用高脂飲食聯(lián)合低劑量STZ注射的方法構(gòu)建動(dòng)物模型，模擬人類2型糖尿病的胰島素抵抗和胰島功能損傷的特征。?

• 治療效果評(píng)估：在動(dòng)物模型中，將干細(xì)胞通過(guò)不同的給藥途徑（如靜脈注射、胰腺局部注射等）輸入動(dòng)物體內(nèi)。然后觀察動(dòng)物的血糖水平變化、胰島素分泌情況以及胰島組織的形態(tài)學(xué)變化。例如，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)干細(xì)胞治療后，動(dòng)物的空腹血糖和餐后血糖水平明顯下降，胰島組織中的胰島β細(xì)胞數(shù)量有所增加，并且胰島素的分泌功能得到改善。
• 同時(shí)，還會(huì)評(píng)估干細(xì)胞治療對(duì)動(dòng)物其他器官的影響。因?yàn)樘悄虿?huì)引起多種并發(fā)癥，如腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等。通過(guò)觀察腎臟組織的病理改變、視網(wǎng)膜血管的情況等，可以判斷干細(xì)胞治療是否對(duì)糖尿病并發(fā)癥也有一定的改善作用。

• 安全性評(píng)價(jià)：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，安全性評(píng)價(jià)是必不可少的。觀察動(dòng)物在接受干細(xì)胞治療后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，如免疫排斥反應(yīng)、腫瘤形成等。一般會(huì)通過(guò)組織病理學(xué)檢查、血液學(xué)檢測(cè)等方法進(jìn)行評(píng)估。例如，檢查動(dòng)物的肝臟、脾臟等器官是否有異常細(xì)胞增殖，檢測(cè)血液中的免疫細(xì)胞活性和炎癥因子水平等。?

3、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)與審批

• 申報(bào)材料準(zhǔn)備：研究團(tuán)隊(duì)需要整理詳細(xì)的臨床試驗(yàn)申報(bào)材料。包括前期實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，如干細(xì)胞的來(lái)源、培養(yǎng)和分化方法，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的治療效果和安全性評(píng)估結(jié)果等。同時(shí)，還需要提供臨床試驗(yàn)方案，包括研究目的、受試者入選標(biāo)準(zhǔn)、治療方案（干細(xì)胞的劑量、給藥途徑、治療周期等）、療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)等內(nèi)容。?
• 倫理審查和監(jiān)管審批：臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)的審查。倫理委員會(huì)會(huì)評(píng)估試驗(yàn)是否符合倫理原則，如保護(hù)受試者的權(quán)益和安全、確保受試者的知情權(quán)和同意權(quán)等。同時(shí)，相關(guān)的藥品監(jiān)管部門（如國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）會(huì)對(duì)申報(bào)材料進(jìn)行嚴(yán)格審核，根據(jù)臨床試驗(yàn)的類型（如I期、II期、III期等），判斷干細(xì)胞治療糖尿病的安全性和有效性是否達(dá)到了可以進(jìn)行人體試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。?

4、臨床試驗(yàn)階段

• I期臨床試驗(yàn)：主要目的是評(píng)估干細(xì)胞治療的安全性和初步的耐受性。招募少量的健康志愿者或病情較輕的糖尿病患者（一般10-30人左右）。采用較低劑量的干細(xì)胞進(jìn)行治療，密切觀察受試者在治療后的身體反應(yīng)，如是否出現(xiàn)發(fā)熱、過(guò)敏、免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)。同時(shí)，也會(huì)初步觀察一些與療效相關(guān)的指標(biāo)，如血糖變化情況等。

• II期臨床試驗(yàn)：在I期試驗(yàn)確定了初步安全性后，II期臨床試驗(yàn)會(huì)擴(kuò)大樣本量（可能達(dá)到100-300人左右）。主要針對(duì)糖尿病患者，重點(diǎn)評(píng)估干細(xì)胞治療的有效性。采用不同劑量的干細(xì)胞或者不同的給藥途徑等進(jìn)行治療，觀察患者的血糖控制情況、胰島素分泌改善程度、糖尿病并發(fā)癥的變化等。通過(guò)與對(duì)照組（如常規(guī)治療組）進(jìn)行對(duì)比，初步判斷干細(xì)胞治療是否具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)。? ?
• III期臨床試驗(yàn)：這是大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)。樣本量更大，可能涉及數(shù)百到數(shù)千名患者。進(jìn)一步驗(yàn)證干細(xì)胞治療糖尿病的有效性和安全性。與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行比較，全面評(píng)估干細(xì)胞治療對(duì)患者生活質(zhì)量、長(zhǎng)期血糖控制、并發(fā)癥預(yù)防和治療等多方面的影響。如果III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示干細(xì)胞治療糖尿病安全有效，就為其臨床應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

干細(xì)胞治療糖尿病潛力得到驗(yàn)證，未來(lái)前景光明

干細(xì)胞治療糖尿病已通過(guò)多項(xiàng)臨床前研究和少量臨床病例得到初步驗(yàn)證，顯示出潛力，特別是在免疫調(diào)節(jié)和β細(xì)胞功能恢復(fù)方面。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)的突破為糖尿病治療提供了新的方向，但現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)主要集中在短期療效（1-2年），長(zhǎng)期療效，特別是β細(xì)胞功能恢復(fù)的可持續(xù)性方面缺乏足夠的證據(jù)。

盡管干細(xì)胞治療前景光明，但仍面臨免疫排斥、療效持久性和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等諸多挑戰(zhàn)。為推動(dòng)干細(xì)胞治療在糖尿病的臨床應(yīng)用，未來(lái)的研究應(yīng)關(guān)注干細(xì)胞治療的長(zhǎng)期療效和安全性、免疫排斥的預(yù)防和管理以及經(jīng)濟(jì)可行性，以促進(jìn)這一創(chuàng)新療法的成熟并徹底改變糖尿病患者的治療選擇。

參考資料：

[1]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24622669/

[2]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196350/

[3]:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36624157/

[4]:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867424010225%3Fshowall%3Dtrue

[5]:Wu, J., Li, T., Guo, M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

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