急性腎損傷（AKI）是一種多方面的疾病，其特征是腎功能迅速下降。然而，隨著對(duì)AKI病理生理機(jī)制的深入了解，目前可用的AKI干預(yù)措施僅是支持性的。因此，迫切需要新的療法來(lái)改善AKI患者的預(yù)后。

干細(xì)胞治療急性腎損傷，未來(lái)應(yīng)從哪些方面提高其治療腎損傷的效果

近日，我國(guó)研究人員在Current Stem Cell Research & Therapy期刊上發(fā)表了關(guān)于干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究成果，并闡述了基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療通過(guò)旁分泌因子的分泌、細(xì)胞器的轉(zhuǎn)移和細(xì)胞間接觸為急性腎損傷的治療提供了巨大的潛力，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化、抗凋亡、促進(jìn)血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用。這些策略為未來(lái)干細(xì)胞治療急性腎損傷提供了有希望的結(jié)果。

搜索策略

這是一篇敘述性評(píng)論。根據(jù)其“敘述”的性質(zhì)，作者選擇了與此事最相關(guān)的貢獻(xiàn)。本文是一項(xiàng)敘述性回顧研究，試圖收集有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞與急性腎損傷的各個(gè)方面的信息。使用關(guān)鍵詞“急性腎損傷”結(jié)合“間充質(zhì)干細(xì)胞”對(duì)2005年至2022年3月PubMed文章中的文章進(jìn)行檢索，獲得523篇參考文獻(xiàn)。

作者重點(diǎn)關(guān)注2005年以后的出版物，強(qiáng)調(diào)過(guò)去10年，但作者并沒(méi)有排除經(jīng)常引用的、相關(guān)的和有影響力的較早出版物。回顧了2005年至2022年的臨床試驗(yàn)、病例對(duì)照、綜述、薈萃分析研究、文章、病例系列、隊(duì)列和橫斷面研究。作者還審查了每篇文章的參考文獻(xiàn)，以包括搜索未識(shí)別的進(jìn)一步其他研究或報(bào)告。作者考慮到專家觀點(diǎn)和給編輯的信而排除了文章。最終共獲得97篇文章，篩選出70篇進(jìn)行分析。

測(cè)試間充質(zhì)干細(xì)胞在治療不同急性腎損傷模型中療效的實(shí)驗(yàn)研究

缺血再灌注 (I/R) 損傷是心臟手術(shù)、腎切除或腎移植后AKI的常見(jiàn)病因。蘭格等人的研究。證明對(duì)大鼠I/R誘導(dǎo)的AKI施用MSC可以顯著改善腎功能并降低損傷評(píng)分。

彭等人據(jù)報(bào)道，人臍帶源性MSC通過(guò)保護(hù)線粒體、消除炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腎細(xì)胞再生，顯著減弱順鉑誘導(dǎo)的小鼠AKI。膿毒癥相關(guān)的AKI是重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中常見(jiàn)的危及生命的并發(fā)癥，占所有AKI事件的近50%。在膿毒癥誘發(fā)的AKI模型中也注意到了MSC在挽救腎功能和形態(tài)損傷方面的有益作用。

在這些臨床前研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞減輕腎損傷的治療功效引起了極大的興趣，并鼓勵(lì)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在AKI患者中的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗(yàn)

間充質(zhì)干細(xì)胞在一系列不同AKI模型中減少腎損傷和改善腎功能的有益作用引起了人們極大的興趣，并鼓勵(lì)早期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在AKI環(huán)境中的應(yīng)用。迄今為止，已有5項(xiàng)臨床試驗(yàn)在ClinicalTrial.gov上注冊(cè)，以評(píng)估MSCs在AKI患者中的安全性和有效性，但僅完成了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

首先，對(duì)16名術(shù)后AKI高危心臟手術(shù)患者進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)（NCT00733876），以評(píng)估骨髓源同種異體MSC治療的安全性和有效性。在這項(xiàng)研究中，心臟手術(shù)患者接受了間充質(zhì)干細(xì)胞的安全治療，并且在六個(gè)月的隨訪期間沒(méi)有觀察到任何與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

此外，2016年完成的一項(xiàng)由27個(gè)中心參與的2期試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)156名術(shù)后早期發(fā)生AKI的心臟手術(shù)受試者進(jìn)行，旨在確定MSC是否可以縮短術(shù)后腎功能恢復(fù)的時(shí)間。心臟手術(shù)。該試驗(yàn)的結(jié)果還指出，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注不會(huì)引起導(dǎo)致治療停止的嚴(yán)重不良事件。然而，各組之間的主要結(jié)局沒(méi)有顯著差異。MSCs組和安慰劑組腎功能恢復(fù)的中位時(shí)間分別為15天和12天。此外，在任何次要結(jié)局（包括全因死亡率和透析提供）方面均未觀察到顯著差異。值得注意的是，體外循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)的MSC組可能是導(dǎo)致治療失敗的潛在原因。

此外，一小部分AKI患者可能不足以檢測(cè)MSC治療的適度臨床效果。表中列出了在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗(yàn)。

研究名稱	預(yù)計(jì)入組患者	間充質(zhì)干細(xì)胞的起源	間充質(zhì)干細(xì)胞劑量	主要結(jié)果	臨床試驗(yàn)。政府。標(biāo)識(shí)符	地位
間充質(zhì)干細(xì)胞在順鉑誘導(dǎo)的實(shí)體器官癌患者急性腎功能衰竭中的作用	9	骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞	1X10 6、2X10 6和 5X10 6細(xì)胞/kg	● 血清肌酐濃度	NCT01275612	取消
間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重急性腎損傷的臨床試驗(yàn)	80	臍帶來(lái)源的 MSC	不清楚	● 血清肌酐濃度	NCT04194671	尚未招募
同種異體多能基質(zhì)細(xì)胞治療心臟手術(shù)后急性腎損傷	15	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	1X10 6 /細(xì)胞/公斤	● MSC 特有的不良事件	NCT00733876	完全的
接受連續(xù)腎臟替代治療的急性腎損傷受試者的細(xì)胞療法研究	24	SBI-101*	2.5X10 8 /細(xì)胞， 7.5X10 8 /細(xì)胞	● 嚴(yán)重不良事件	NCT03015623	主動(dòng)，不招聘
正在接受腎臟替代治療的 COVID-19 急性腎損傷受試者的細(xì)胞療法研究	22	SBI-101*	2.5X10 8 /細(xì)胞， 7.5X10 8 /細(xì)胞	● 嚴(yán)重不良事件	NCT04445220	招聘

干細(xì)胞治療急性腎損傷，未來(lái)應(yīng)從哪些方面提高其治療腎損傷的效果

提高間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷有益效果的策略

最近針對(duì)急性腎損傷患者的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)未能顯示出預(yù)期的治療效果，因此需要付出更多努力來(lái)優(yōu)化臨床環(huán)境中的MSC治療。因此，各種策略已成為增強(qiáng)MSC效力的有趣方法，包括基因操作、模擬不同培養(yǎng)條件的細(xì)胞微環(huán)境、優(yōu)化MSC制備和給藥方案，以及篩選可能更喜歡從間充質(zhì)干細(xì)胞治療中受益的患者（圖1）。

基因操作提高間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢能力

大量研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢分子水平較低，這可能是導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞系統(tǒng)移植到靶組織的移植效率低的原因之一。為了解決移植的MSC的植入不良問(wèn)題，引入了基因操作以促進(jìn)其在AKI臨床前模型中的植入。基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）/趨化因子受體4（CXCR4）軸在引導(dǎo)MSCs動(dòng)員和系統(tǒng)給藥后促進(jìn)MSCs粘附到腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腎組織中SDF-1的內(nèi)源性誘導(dǎo)因缺血性損傷而顯著增加。

劉等人研究表明，CXCR4過(guò)表達(dá)的MSC比無(wú)效MSC更能有效地增強(qiáng)MSC在腎組織中的積累，同時(shí)改善AKI小鼠的腎臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）過(guò)表達(dá)通過(guò)上調(diào)細(xì)胞膜上CXCR4mRNA的表達(dá)促進(jìn)MSCs歸巢到缺血再灌注損傷的腎組織，從而增強(qiáng)MSCs在AKI治療中的治療效果。

提高間充質(zhì)干細(xì)胞存活率的基因操作

必須擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞以獲得足夠數(shù)量的細(xì)胞用于臨床應(yīng)用。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞的老化和復(fù)制衰竭對(duì)移植細(xì)胞的功能產(chǎn)生不利影響，從而限制了它們的治療潛力。此外，體內(nèi)惡劣環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致MSCs凋亡。

因此，引入基因操作通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)來(lái)提高AKI中MSC的存活率。MSCs過(guò)度表達(dá)血紅素加氧酶-1 (HO-1)（一種抗凋亡和抗氧化酶）已被證明可顯著提高移植細(xì)胞在缺血/再灌注誘導(dǎo)的AKI微環(huán)境中的存活率，并相應(yīng)地有助于改善腎功能。

基因操作提高間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌能力

越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)，間充質(zhì)干細(xì)胞介導(dǎo)的挽救性腎損傷最重要的機(jī)制依賴于其旁分泌能力。因此，引入基因操作策略來(lái)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞釋放營(yíng)養(yǎng)性細(xì)胞因子，從而賦予額外的腎臟保護(hù)作用。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 已被確定為一種多能因子，通過(guò)結(jié)合c-Met受體在組織再生中發(fā)揮多種有益作用。

許多研究強(qiáng)調(diào)，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）通過(guò)促進(jìn)血管生成、抑制纖維化和修復(fù)受損組織，在間充質(zhì)干細(xì)胞的腎臟保護(hù)功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。表中總結(jié)了測(cè)試轉(zhuǎn)基因MSC在AKI模型中功效的實(shí)驗(yàn)研究。

候選基因	AKI臨床前模型	MSC 來(lái)源/傳遞途徑	主要發(fā)現(xiàn)	參考
CXCR4	I/R誘導(dǎo)的腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/尾靜脈注射	● 增強(qiáng) MSC 向腎臟的遷移 ● 改善腎功能，減少急性腎小管壞死	[ 21 , 22 ]
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/尾靜脈注射	● MSCs誘導(dǎo)歸巢修復(fù)腎缺血再灌注損傷	[ 23 ]
HO-1	大鼠腎缺血再灌注損傷	大鼠骨髓/尾靜脈注射	● 移植的間充質(zhì)干細(xì)胞存活率提高 ● 急性腎小管壞死評(píng)分降低	[ 24 , 25 ]
促紅細(xì)胞生成素	順鉑腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/腹腔注射	● 凋亡細(xì)胞顯著減少，增殖細(xì)胞增多	[ 27 ]
激肽釋放酶	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/頸動(dòng)脈注射	● 通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和炎癥，對(duì)腎損傷具有先進(jìn)的保護(hù)作用。	[ 29 ]
射頻2	順鉑腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/靜脈注射	● 抑制移植到順鉑誘導(dǎo)的 AKI 大鼠中的 MSC 的凋亡誘導(dǎo)	[ 30 ]
克洛托	I/R誘導(dǎo)的腎損傷小鼠模型	小鼠骨髓/靜脈注射	● 增殖能力增強(qiáng)，免疫調(diào)節(jié)能力更強(qiáng)	[ 32 ]
肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人臍帶/通過(guò)左頸動(dòng)脈注射	● MSCs分泌較高水平的HGF，促進(jìn)I/R所致大鼠腎損傷的改善	[ 35 ]
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子	順鉑誘導(dǎo) AKI 的小鼠模型	人胚胎/尾部靜脈 注射	● MSC 分泌更高水平的 VEGF，在預(yù)防 AKI 方面提供了先進(jìn)的益處	[ 37 ]
胰島素樣生長(zhǎng)因子1	慶大霉素AKI大鼠模型	人臍帶/ 靜脈注射	● 增加MSCs旁分泌IGF-1	[ 40 ]
LCN2	順鉑誘導(dǎo)的大鼠 AKI 模型	大鼠骨髓/ 靜脈注射	● MSC 分泌較高水平的 HGF、IGF 和 VEGF	[ 42 ]

模擬細(xì)胞微環(huán)境以增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的有益作用

越來(lái)越多的證據(jù)表明，所施用的間充質(zhì)干細(xì)胞的局部微環(huán)境可能是細(xì)胞治療結(jié)果的主要決定因素，并且間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力根據(jù)組織損傷部位的微環(huán)境而顯著不同。或者，細(xì)胞治療的結(jié)果取決于間充質(zhì)干細(xì)胞和炎癥環(huán)境之間的相互作用。

值得注意的是，臨床前AKI研究表明，移植前通過(guò)應(yīng)用低氧、三維或低血清條件對(duì)MSC進(jìn)行預(yù)處理，可以增強(qiáng)其治療能力。表中總結(jié)了測(cè)試不同培養(yǎng)條件的MSC在AKI模型中功效的實(shí)驗(yàn)研究。

培養(yǎng)條件	AKI臨床前模型	MSC 來(lái)源/傳遞途徑	主要發(fā)現(xiàn)	參考
缺氧培養(yǎng)	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	大鼠骨髓/主動(dòng)脈內(nèi)細(xì)胞遞送	● CXCR4上調(diào)，增強(qiáng)MSC體外 遷移能力● 更大程度促進(jìn)腎缺血再灌注損傷的恢復(fù)	[ 50 ]
缺氧培養(yǎng)	腎缺血再灌注手術(shù)誘發(fā) AKI 大鼠	人體脂肪組織/用28號(hào)針注射到左腎皮質(zhì)	● 顯著增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌和抗氧化作用。 ● 顯著改善腎功能	[ 51 ]
缺氧培養(yǎng)	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人或大鼠骨髓/通過(guò)腹主動(dòng)脈注射	● 顯著減輕缺血再灌注引起的腎纖維化 ● 增強(qiáng)VEGF、HGF和PGE2的產(chǎn)生	[ 52 ]
3維 文化	大鼠腎缺血再灌注損傷	大鼠睪丸旁脂肪/用28號(hào)針注射到腎皮質(zhì)	● MSC不易受到氧化和缺氧應(yīng)激的影響 ● MSC增強(qiáng)促血管生成生長(zhǎng)因子的分泌	[ 54 ]
3維 文化	缺血再灌注腎損傷大鼠模型	人體脂肪組織/使用1毫升注射器注入腎皮質(zhì)	● 增加間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌細(xì)胞因子	[ 55 ]
低血清培養(yǎng)	葉酸腎損傷大鼠模型	人體脂肪組織/靜脈注射	● MSC分泌更高水平的HGF和VEGF ● 顯著減輕急性腎損傷	[ 56 ]

用缺氧培養(yǎng)模擬細(xì)胞微環(huán)境

近年來(lái)，人們研究了間充質(zhì)干細(xì)胞的低氧培養(yǎng)，以模擬體內(nèi)正常的生理或病理環(huán)境。值得注意的是，在缺氧條件下培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞提高了它們?cè)趷毫迎h(huán)境中的存活率，并減緩了它們的體外分化潛力。缺氧培養(yǎng)還增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌細(xì)胞因子，導(dǎo)致多種促血管生成、抗凋亡、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)因子上調(diào)。

由于上述優(yōu)點(diǎn)，缺氧預(yù)處理MSC被認(rèn)為是治療AKI的另一種選擇。

一項(xiàng)研究缺氧刺激對(duì)MSC的影響表明，缺血性AKI大鼠的腎功能顯著改善，主要是通過(guò)減弱細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)血管生成。此外，在缺血再灌注誘導(dǎo)的AKI大鼠模型中，缺氧預(yù)處理已被證明可以增強(qiáng)MSC的抗纖維化能力。低氧預(yù)處理策略可能有望增強(qiáng)MSCs在AKI臨床治療中的治療效果。

用三維培養(yǎng)模擬細(xì)胞微環(huán)境

越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的特性取決于培養(yǎng)環(huán)境。因此，人們開(kāi)發(fā)了使用三維（3D）培養(yǎng)條件的策略，以再現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)所處的自然微環(huán)境，從而提高間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力。

Zhao等人認(rèn)為，與二維培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，以三維聚集形式注射的脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞在大鼠I/R腎損傷模型中表現(xiàn)出更優(yōu)越的治療效果。此外，Xu等人的研究也顯示，與二維單層培養(yǎng)的細(xì)胞相比，三維球狀間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)抗凋亡、抗氧化、血管生成和抗炎特性，在促進(jìn)紅外誘導(dǎo)的AKI后的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)方面更為有效。

優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的制備和施用時(shí)間表

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的制備和生產(chǎn)存在很大差異。間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力根據(jù)其組織來(lái)源、冷凍保存程序和輸送途徑的不同而顯著不同。因此，對(duì)這些細(xì)胞過(guò)程的深入了解將有助于提高M(jìn)SC的治療效果。

迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳輸送途徑仍存在爭(zhēng)議。盡管靜脈途徑廣泛用于臨床前和臨床試驗(yàn)，但一些作者支持這樣的觀點(diǎn)，即動(dòng)脈內(nèi)途徑是通過(guò)向腎臟輸送足夠的細(xì)胞來(lái)最大化MSC的藥效的最佳方法。間充質(zhì)干細(xì)胞移植前，通常需要通過(guò)體外培養(yǎng)擴(kuò)增獲得足夠數(shù)量的細(xì)胞。值得注意的是，短期培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞在分化潛力、衰老狀態(tài)和免疫抑制特性方面優(yōu)于長(zhǎng)期培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞。

因此，復(fù)制性衰老可能會(huì)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的內(nèi)在特征產(chǎn)生負(fù)面影響，從而削弱其治療潛力。總之，優(yōu)化MSC的制備和給藥方案至關(guān)重要，從而增強(qiáng)其治療特性。

結(jié)果與討論

基于令人鼓舞的臨床前結(jié)果，干細(xì)胞療法在過(guò)去十年中得到了廣泛的探索。在所研究的各種干細(xì)胞類型中，間充質(zhì)干細(xì)胞因其眾多優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛研究，例如易于衍生、細(xì)胞培養(yǎng)條件要求不高、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在各種臨床前模型中AKI后加速腎臟修復(fù)方面具有巨大潛力。然而，注射間充質(zhì)干細(xì)胞在受損腎組織中的移植效率低、存活率低是間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床應(yīng)用面臨的主要障礙。

結(jié)論已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種策略，包括基因操作、模擬不同培養(yǎng)條件的細(xì)胞微環(huán)境、優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞制備和給藥方案以及篩選可能更喜歡從間充質(zhì)干細(xì)胞治療中受益的患者，以增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷中的治療潛力。

參考資料：Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Current Stem Cell Research & Therapy. 2024 ;19(2):200-209. DOI: 10.2174/1574888×18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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