干細胞在治療腎臟疾病中的應用

廣泛的臨床狀況可導致腎臟疾病，這是一個全球性的公共衛生問題，影響著來自不同性別、年齡和種族群體的數百萬人。急性腎損傷 (AKI) 可能繼發于腎臟低灌注、毒素、膿毒癥或免疫介導的直接腎臟損傷，以及梗阻后。AKI不僅發生在既往沒有腎功能損害的患者中，而且還以疊加在慢性腎臟病 (CKD) 環境中的方式發生。總體而言，CKD主要由糖尿病腎病（DKD）、高血壓和腎小球腎炎引起。因此，尋找控制腎臟疾病的非藥物策略至關重要。

本文章旨在激勵人們繼續努力開發新的治療策略，以加速AKI恢復和遏制CKD進展。它包括來自具有不同專業知識的領先和新興科學家的五篇評論文章和兩篇原創論文，涵蓋三個主題領域：

（i）間充質干細胞（MSCs）在急性和慢性腎臟疾病中的治療潛力；特別是毒物和急性缺血再灌注引起的 AKI，以及繼發于高血壓、系統性紅斑狼瘡 (SLE) 和糖尿病 (DM) 的CKD；

(ii) MSCs 在腹膜纖維化中的治療前景，腹膜纖維化是一種可在終末期腎病 (ESKD) 中發現的臨床病癥；

(iii) 以及誘導性多能干細胞 (iPSC) 及其分化為腎細胞的新興研究。

在本期特刊題為“間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效和安全性”的論文中。

T. Zhou等人進行了一項薈萃分析，包括前瞻性和回顧性病例系列以及基于MSC的SLE治療的隨機對照試驗，特別是狼瘡性腎炎。這種情況可能會發展為慢性腎臟病 。重要的是，他們的主要發現包括MSCs促進了3個月和6個月時蛋白尿和SLE活動的減少，這是通過較低的SLEDAI評分（2個月和6個月）評估的；盡管如此，該療法并沒有降低血清肌酐。

關于間充質干細胞的治療的關鍵方面，在八項研究中，MSC來源是臍帶 (UC)，而兩項研究包括UC和骨髓-(BM-) 來源的MSC注射的組合。除了一項通過腎動脈注射MSCs的研究外，其他研究均使用靜脈內途徑進行細胞注射。MSC的功效可能會受到多種條件的影響，這些條件不僅與它們的給藥（來源、劑量、頻率和途徑）有關，而且還受到它們因培養條件而異質性的影響。因此，國際細胞治療學會建議根據證明營養因子分泌、免疫細胞調節和分化能力的測定來評估 MSC功能。因此，注射較少異質性和更多功能的MSCs將改善臨床結果。

根據MSC在CKD環境中的益處，EC Costalonga等人的一項研究。題為“脂肪來源的間充質干細胞調節尿毒癥大鼠腹膜纖維化模型中的纖維化和炎癥”描述了慢性腎臟病和腹膜纖維化模型臨床前模型。

在ESKD中，接受腹膜透析的患者發生腹膜纖維化和失去治療效果的風險很高。作者記錄了脂肪組織衍生的間充質干細胞移植消除腹膜纖維化并促進抗纖維化（TGF- β、纖連蛋白和膠原蛋白減少）和抗炎（IL-1β、TNF-α和IL-6減少）反應。因此，從本研究中獲得的結果有助于為進一步研究MSCs在臨床前和臨床研究中治療腹膜纖維化的治療潛力奠定基礎。

有令人信服的證據表明MSCs對腎臟疾病具有治療潛力，但這些細胞釋放的微泡 (MVs) 和外泌體 (EXosomes) 是否具有相似的功效仍然是文獻中爭論的話題。

在CSRA Ishiy等人的臨床前研究中。題為“間充質干細胞及其細胞外囊泡對治療慢性腎動脈狹窄引起的腎臟損傷的影響的比較”。

作者開發了大鼠腎血管性高血壓模型并比較了治療后的結果脂肪組織來源的MSC注射，以及MV和EX治療。所有三種治療方法（脂肪組織來源的MSC、MV和EX）均降低了血壓、蛋白尿、與狹窄的腎臟和假腎臟相比，I型膠原蛋白和TGF-?在腎皮質和髓質中的表達，但并未阻止心臟重量的增加，這是繼發于全身性動脈高血壓的發現。此外，IL-10水平在所有三種治療中均有所增加。值得注意的是，脂肪組織來源的MSC和MVs比EXs治療更有助于降低蛋白尿值，而全細胞在減少炎性細胞因子IL-1方面更有效β。這項研究的結果闡明了根據特定疾病的主要目標選擇最合適的治療方法的重要性。

為了進一步證實間充質干細胞對使用小型和大型動物的臨床前模型的功能和結構結果的影響的調查以及臨床研究的轉化方法。

C. Sávio-Silva 等人的評論。題為“間充質干細胞治療糖尿病腎病：使用同源、自體、同種異體和異種細胞的研究綜述”解決了間充質干細胞治療糖尿病腎病 (DKD) 的主要問題。

作者強調了重述DKD微環境以及體外細胞-細胞和細胞-基質相互作用對于評估間充質干細胞治療潛力的重要性。他們還批判性地分析了在臨床前模型中評估間充質干細胞功效的主要挑戰，例如MSC表型、來源、遞送途徑和歸巢。尤其，有幾種1型和2型DM嚙齒動物模型可用于驗證間充質干細胞治療潛力以及評估腎臟疾病的功能和結構結果。更進一步，作者記錄了針對1型和2型糖尿病患者使用自體或同種異體來源的MSC進行的臨床試驗的主要發現。值得注意的是，基于MSC的臨床前和I/II期臨床數據鼓勵設計未來的大規模對照臨床試驗，以評估DKD對MSC治療的反應；然而，由于高血糖引起的微環境發生變化，2型DM衍生的MSCs引起了對其功效的一些擔憂。重要的是，評估供體間MSC異質性、同種異體來源的MSC的潛在免疫原性。

在題為“間充質干細胞治療動物模型缺血再灌注誘導的急性腎損傷中的療效”的手稿中。

T. Zhou等人詳細討論了AKI環境中間充質干細胞的治療的主要發現。在他們對急性缺血再灌注損傷進行的薈萃分析中，MSC促進了短期（1天）和長期（>7天）肌酐水平以及蛋白尿的降低。肌酐和蛋白尿增加是腎功能障礙的兩個重要標志，可預測進展為CKD。重要的是，間充質干細胞治療特別降低了急性腎損傷相關目標，例如氧化應激、炎癥和纖維化的標志物，最終導致結構損傷改善。因此，我們可以預期間充質干細胞的治療可能會阻止急性腎損傷進展為慢性腎病，并可能減輕急性腎損傷疊加在慢性腎病上的損害。

根據間充質干細胞在急性腎損傷治療的發現，S. Lin等人進行了一項名為“基于間充質干細胞的毒物誘導的腎臟疾病治療的腎保護作用”的薈萃分析，并驗證了間充質干細胞的治療在繼發于多種毒物（甘油、順鉑、阿霉素、甲氨蝶呤、鏈脲佐菌素、鎘、利福平、慶大霉素和馬兜鈴酸）。盡管有不同的來源（骨髓、脂肪組織、臍帶、羊水和胚胎干細胞）、途徑（靜脈內、腹膜內、主動脈內、包膜下、腎實質和皮下）分析表明，間充質干細胞治療降低了血清肌酐、血清血尿素氮和白蛋白尿水平，并恢復了腎臟內促氧化劑和抗氧化劑的失衡，并改善了炎癥和纖維化。這些發現為在廣泛的急性腎損傷環境中開展臨床試驗鋪平了道路。

為了進一步了解修復腎臟損傷的新策略并提高我們對涉及腎臟穩態和損傷的信號通路的理解，在題為“將誘導多能干細胞分化為腎細胞：治療腎臟疾病的新方法”的手稿中。

P . de Carvalho Ribeiro等人討論了文獻中可用的主要協議，用于將IPSCs分化為來自人類和嚙齒動物來源的腎細胞。這些方案可能需要4到26天才能完成，并為促進腎祖細胞和足細胞或管狀細胞的發育奠定基礎，這些細胞可以注射到動物體內以修復腎臟損傷。值得注意的是，這些知識還有助于開發用于再生醫學的腎臟類器官。

總之，已經為腎臟疾病環境中間充質干細胞的治療構建了從工作臺到床邊的路徑。實驗動物模型表明，間充質干細胞可有效治療急性和慢性腎臟疾病。間充質干細胞在控制多種生物過程（如氧化應激、炎癥和纖維化）以及改善腎功能和結構參數方面表現出功效。