干細胞作為神經退行性疾病的潛在治療方法之多發(fā)性硬化癥篇

上一期談到什么是干細胞，什么是神經退行性疾病，以及干細胞在肌萎縮側索硬化癥的研究進展，這期主要談談干細胞在多發(fā)性硬化癥的臨床研究進展。

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis, MS）是一種免疫介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，具有以下特點：

定義

多發(fā)性硬化癥的特征是中樞神經系統(tǒng)功能障礙的癥狀和體征的多樣化，配合反復的緩解與復發(fā)。

多發(fā)性硬化癥的癥狀

多發(fā)性硬化癥的癥狀因人而異，可能時好時壞，或是隨著時間的推移而加重。常見癥狀包括：

• 一個或多個肢體有麻木感或無力
• 麻刺感
• 頸部活動時有觸電的感覺（萊爾米特征）
• 缺乏協(xié)調性
• 步態(tài)不穩(wěn)或無法行走
• 視力問題，如部分或完全喪失，通常一次只發(fā)生在一只眼睛上
• 長時間復視
• 視物模糊
• 眩暈
• 性功能、腸道功能和膀胱功能問題
• 疲勞
• 言語不清
• 認知問題
• 情緒障礙

治療多發(fā)性硬化癥的方法

多發(fā)性硬化癥的治療目標是降低復發(fā)的頻率和嚴重程度，減緩疾病進展，控制癥狀，提高生活質量。

1. 急性期治療：以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。主要藥物包括糖皮質激素、血漿置換和IVIG。
2. 緩解期治療：主要目的是減少多發(fā)性硬化復發(fā)、延緩疾病進展、提高患者生活質量。
3. 疾病修飾療法（DMT）：應盡早針對多發(fā)性硬化癥開始采用特定的疾病修飾療法，以減緩疾病進展并防止復發(fā)。
4. 對癥治療：使用藥物來減輕多發(fā)性硬化癥的癥狀，如疲勞、肌肉緊縮、抑郁、泌尿系統(tǒng)問題或性功能障礙。這些藥物不會改變病程，但有助控制癥狀。
5. 康復治療：物理療法和職業(yè)療法能幫助病患改善運動功能，提高生活自理能力。
6. 新治療策略：隨著醫(yī)學技術的進步，一些新的治療策略，如干細胞療法、免疫調節(jié)療法等也在研究之中，為未來的治療提供了新的可能。

多發(fā)性硬化癥目前尚無法徹底治愈，但通過上述治療方法可以有效管理病情，延緩病程進展，減輕癥狀，提高生活質量。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥的機制原理

干細胞治療多發(fā)性硬化癥（MS）的機制原理主要包括以下幾個方面：

1. 神經保護：干細胞能夠分泌多種神經營養(yǎng)因子，這些因子有助于保護神經細胞，減緩神經退行性變化。
2. 免疫調節(jié)：干細胞具有調節(jié)免疫反應的能力，能夠降低MS患者的自身免疫攻擊，抑制過度活躍的免疫反應，減少炎癥因子的產生，從而減輕對中樞神經系統(tǒng)的攻擊。
3. 促進神經再生：干細胞能夠分化為神經細胞或膠質細胞，促進神經組織的修復和再生。它們能夠轉變?yōu)樯窠浽?、星形膠質細胞和少突膠質細胞，為神經組織恢復和細胞修復提供策略。
4. 髓鞘再生：特定類型的干細胞能夠分化為髓鞘形成細胞，有助于恢復神經纖維的傳導功能，減少脫髓鞘、星形膠質細胞增生和軸突損失。
5. 抗炎作用：干細胞分泌的因子具有抗炎功能，能夠減少炎癥過程，為減輕MS病變的進展提供了新的方法。
6. 營養(yǎng)支持和修復：干細胞通過其“分泌組”及其與神經退行性疾病動物模型疾病改善的相關性，為神經保護和神經修復提供營養(yǎng)支持。
7. 細胞替代：干細胞具有分化成關鍵神經細胞類型的能力，包括神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，有助于替換受損的神經細胞。
8. 內源性修復機制的培育：干細胞能夠培育有利于內源性修復機制的環(huán)境，通過營養(yǎng)因子支持內源性修復以及增強祖細胞分化。

這些機制共同作用，使得干細胞治療成為多發(fā)性硬化癥的一種有前途的治療策略，為患者提供了新的治療希望。

干細胞作為神經退行性疾病的潛在治療方法之多發(fā)性硬化癥篇

已經進行了許多使用造血干細胞和間充質干細胞的臨床試驗，如表2所示。該療法已被證明對患者是安全的，并且可以減少ALS進展。在大鼠模型中使用脂肪干細胞和納米囊泡（ASC-NV）的研究取得了有希望的結果，但需要進一步研究將該療法用于人類治療。

各種治療解決方案支持干細胞的動員。這種效果可以通過施用各種營養(yǎng)因子和生長因子來實現(xiàn)，例如EPO（促紅細胞生成素）、BDNF（腦源性神經營養(yǎng)因子）或GDNF（膠質源性神經營養(yǎng)因子），趨化因子，例如SDF-1（基質細胞衍生因子1）細胞因子。

早在2010年，在Karussiset al在MS和ALS患者中進行了MSC研究。所有干細胞均通過腰部鞘內注射獲得。一些患者還接受了間充質干細胞靜脈注射治療。MRI顯示間充質干細胞位于腦室枕角，表明標記的細胞可能在腦膜、蛛網膜下腔和脊髓中遷移。移植后24小時后，對所有患者的數(shù)據分析總共顯示調節(jié)性T細胞（CD4+CD25+）百分比增加72%，淋巴細胞增殖反應降低，CD40+、CD83+、CD86+和HLA-表達骨髓樹突狀細胞的DR。此外，在用植物血凝素刺激淋巴細胞后。

2018年里奧達諾等人。進行了一項臨床試驗，測試臍帶間充質干細胞 (UCMSC) 治療MS的有效性和安全性（20名受試者）。

在這項為期一年的研究中，同意的受試者在7天內接受了7次靜脈輸注20×106UCMSC。在基線、治療后1個月和1年評估療效，包括磁共振成像 (MRI)、Kurtzke擴展殘疾狀態(tài)量表 (EDSS)、斯克里普斯神經評定量表、九孔測試、25英尺步行測試和RAND Short Form-36生活質量調查問卷。

尚未報告有嚴重不良反應。治療后1個月，患者病情的改善最為明顯。這些結果可能表明，多發(fā)性硬化癥患者接受UC-MSC輸注治療是安全的。

2019年，在一項初步研究中，[NCT00273364]對110名復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者進行的造血干細胞治療 (HSCT) 導致疾病進展時間延長?；颊弑浑S機分配接受HSCT以及環(huán)磷酰胺和抗胸腺細胞球蛋白治療。HSCT組中僅3名患者出現(xiàn)疾病進展。第一年，平均EDSS分數(shù)下降（提高）。沒有死亡，也沒有潛在的危及生命的事件（Burt et al. 2019）。

對患有進行性多發(fā)性硬化癥的患者進行了一項研究，以確定施用源自間充質干細胞（MSC-NP）的自體神經祖細胞的長期安全性和有效性。鞘內MSC-NP治療的安全性和有效性維持了2年，但殘疾逆轉的程度并未得到完全支持。針對IT-MSC-NP治療而改變的CSF生物標志物可能反映了MS治療反應的特定免疫調節(jié)和營養(yǎng)機制 (Harris et al. 2020 )。

為了檢查移植后2和3年后長期免疫重建對自體造血干細胞移植 (AHSCT) 的影響，使用流式細胞儀對22名MS患者的外周血單核細胞進行了高維免疫表型分析。

結果表明，AHSCT在治療后長達3年內可誘導MS患者免疫系統(tǒng)的促炎和免疫調節(jié)成分發(fā)生顯著的重新校準。觀察到特定促炎性免疫細胞（T-helper-17 (Th17) 細胞）基線頻率較高、免疫調節(jié)性CD56+自然殺傷細胞和終末分化CD8+CD28—CD57+細胞的頻率和絕對計數(shù)增加。

2020年，Petrou等人則在一項臨床研究（試驗登記：NCT02166021）中，評估了間充質干細胞（MSC）移植對活動性和進展性多發(fā)性硬化癥患者的最佳給藥方法、安全性和臨床有效性。48名患者（28名男性和20名女性）在過去一年中出現(xiàn)臨床惡化或活動的晚期證據。患者被隨機分為三組，分別接受經皮腔內（IT）或靜脈內（IV）注射自體間充質干細胞（1×106/kg）或假注射治療。

6個月后，MSC-IT組和MSC-IV組的一半患者再次接受間充質干細胞治療，另一半患者接受假注射。最初接受假治療的患者被分為兩個亞組，分別接受間充質干細胞-IT或間充質干細胞-IV治療。研究持續(xù)時間為14個月。

研究未發(fā)現(xiàn)嚴重的安全性問題。MSC-IT組和MSC-IV組治療失敗的患者明顯少于假治療組。在1年的隨訪中，分別有58.6%和40.6%接受間充質干細胞-IT和間充質干細胞-IV治療的患者沒有出現(xiàn)疾病活動跡象，而假體組只有9.7%。

間充質干細胞-IT移植在復發(fā)率、核磁共振成像中T2病變負荷的每月變化、25英尺步行測試、9孔釘測試、光學相干斷層掃描、功能性核磁共振成像和認知測試等方面產生了額外的益處。進行性多發(fā)性硬化癥患者對間充質干細胞治療的耐受性良好，并能在短期內對重要終點產生有益影響，尤其是對病情活躍的患者。在一些疾病參數(shù)上，鞘內給藥比靜脈給藥更有效。

2021年，柳葉刀神經學發(fā)表了一篇文章，主要目的為進一步的研究應該解決間充質干細胞對組織修復相關參數(shù)的影響。這項研究表明間充質干細胞在多發(fā)性硬化癥中的應用有其局限性。與其他此類研究及其開展國家相比，其優(yōu)勢在于患者數(shù)量較多。這無疑增加了其可信度。

在大多數(shù)進行的研究中，自體造血干細胞移植的有效性被定義為無進展生存期 (PFS)。2011年，35例接受造血干細胞移植治療的侵襲性多發(fā)性硬化癥患者的臨床和MRI結果。患病15年后，活動性CNS疾病患者的無進展生存率 (PFS) 為44%。具有活動性MRI病變的患者的PFS率明顯更高，并且造血干細胞移植還大大減少了MRI上釓增強病變的數(shù)量和體積。不幸的是，兩名患者死于移植相關并發(fā)癥。

在95名不同類型的多發(fā)性硬化癥患者中。造血干細胞移植后，根據臨床和生活質量結果評估療效。在長期隨訪（約4年）中，疾病改善或穩(wěn)定的總體臨床反應率為80%。在沒有疾病進展的患者中，磁共振成像沒有記錄到活動性、新的或擴大的病變（2012年）。

2022年，多發(fā)性硬化癥中心/神經免疫學科在另一項研究中，觀察了間充質干細胞 (MSC) 移植（鞘內或靜脈內）對MS患者可能的神經保護作用。腦脊液樣本取自48名進行性多發(fā)性硬化癥患者。觀察是在第一次注射前和治療6個月后進行的。神經絲輕鏈（NF-L）被證明是多發(fā)性硬化癥神經變性的可靠生物標志物。與治療前測量值相比，鞘內MSC治療后6個月，CSF的NF-L水平顯著降低 (Petrou et al. 2022 )。

寫在最后：與肌萎縮側索硬化癥一樣，誘導多能干細胞 (iPSC) 也正在作為多發(fā)性硬化癥的治療方法進行測試。將iPSC衍生的神經細胞移植到脫髓鞘模型后，觀察到活動能力顯著改善，髓鞘再生能力增強。

隨著人們努力提高iPSC治療的有效性并減少其潛在副作用，iPSC技術正在不斷進步。這給人們帶來了希望，即它們將成為使用間充質干細胞治療多發(fā)性硬化癥的替代方案。

許多利用干細胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗已經或正在進行中。只能介紹其中的一些。然而，在分析了目前的大部分研究后，MSC注射最常被考慮用于治療多發(fā)性硬化癥。它們的使用效果通常令人滿意。盡管如此，并非所有研究都獲得了所謂的終點。大多數(shù)研究人員表示需要進行后續(xù)階段的臨床試驗，這應該以檢查間充質干細胞的安全性和有效性為基礎。

參考資料：Cecerska-Hery?, E., P?ka?a, M., Serwin, N. et al. The Use of Stem Cells as a Potential Treatment Method for Selected Neurodegenerative Diseases: Review. Cell Mol Neurobiol 43, 2643–2673 (2023). https://doi.org/10.1007/s10571-023-01344-6

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