近年來，骨關節炎（OA）（一種關節退行性疾病）的患病率大幅增加。其主要致病標志包括關節軟骨破壞、滑膜炎癥和骨重塑。然而，治療結果并不令人滿意。直到最近，常見的治療方法，例如鎮痛和抗炎治療，旨在治療無法根治的癥狀。

近期，生物工程期刊雜志發表了一篇《間充質干細胞治療骨關節炎的進展：從臨床前和臨床角度》的綜述，本研究旨在探討間充質干細胞治療骨關節炎的潛在機制，并對臨床前和臨床數據進行全面審查。

生物工程雜志闡述：干細胞治療骨關節炎的進展

一、簡介

全球人口的10%到15%患有骨關節炎 (OA)，這是一種以軟骨退化和滑膜炎為特征的疾病。它是一種快速發展的現代疾病。 圖1詳細總結了病理過程。

危險因素有很多，如性別、年齡、創傷、肥胖和遺傳。自上世紀中葉以來，OA不僅呈現出全球范圍內最高的發病率，而且也迫使各個發達國家承受沉重的經濟負擔。因為它是一種致殘疾病。目前臨床上尚無理想的特效藥物用于治療OA。

為了緩解早期炎癥和不適，主要使用非甾體抗炎藥和鎮痛藥，如葡萄糖胺、軟骨素補充劑以及關節內局部注射皮質類固醇。盡管這是一種侵入性手術，經常伴有嚴重的無法控制的并發癥，但關節置換術在晚期病例中發揮著重要作用。然而，假肢的使用壽命和受損肢體的功能恢復并沒有我們最初預期的那么積極，甚至可以用受限來形容。因此，研究更安全、更有效的骨關節炎治療方法至關重要。

近年來，一些學者對間充質干細胞進行了廣泛的研究，間充質干細胞是一種在許多研究中使用的特殊成體干細胞自我更新和分化的能力。間充質干細胞也廣泛分布于全身，這表明它們可能被用作骨關節炎治療的替代細胞來源。研究表明，骨關節炎期間軟骨表層承受著絕大多數損傷。重要的是，幾種間充質干細胞類型與軟骨細胞的分化有關。在軟骨重塑過程中，表面軟骨受到的影響最小；此外，在重塑后，雙向有絲分裂活躍的細胞可以水平或垂直補充軟骨細胞。

用于治療骨關節炎的間充質干細胞的特點

間充質干細胞作為特定類型的成體干細胞，由于其自我更新和分化能力，在骨組織工程和再生治療方面具有巨大潛力。間充質干細胞的多能性、廣泛可用性和低免疫原性使其成為生物修復領域的熱門話題。1976年，弗里登斯坦等人。從不同組織中鑒定并制備了間充質干細胞，包括脂肪、胎盤、臍帶、滑膜、骨骼和牙髓。

如圖2，MSCs主要從骨髓、脂肪組織、臍帶和滑膜中提取，具有分化為脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞。

間充質干細胞治療骨關節炎的潛在機制

多項臨床研究已探討了MSC在免疫和炎癥性疾病方面的治療潛力。BM-MSC產生免疫調節和抗炎物質。因此，間充質干細胞能夠有效地下調免疫炎癥過程并促進組織再生，因為它們表現出特定的免疫學特征和活性。當組織受損時，提高調節免疫系統潛力的局部組織祖細胞就會被調用并激活。骨關節炎的特點是免疫細胞（主要是單核細胞/巨噬細胞，然后是T細胞）涌入滑膜。此外，骨關節炎滑液含有肥大細胞、自然殺傷(NK)細胞、樹突狀細胞、B細胞和粒細胞。

• 首先，BM-MSCs可能通過抑制成熟樹突狀細胞的發育和降低NK細胞的細胞毒性來控制先天免疫。
• 其次，間充質干細胞可以通過防止細胞死亡（細胞凋亡）和減緩T細胞和B細胞的發育來改變獲得性免疫。
• 最后，間充質干細胞可能將巨噬細胞從炎癥 (M1) 表型轉變為恢復性 (M2) 表型。已證明BM-MSC可以誘導巨噬細胞表型從產生IL-1和TGF-β的促炎M1表型轉變為產生IL-10、IL-10和IL-10的抗炎和軟骨形成表型。

一些研究表明，植入的間充質干細胞可通過分泌促進關節軟骨細胞增殖和合成代謝的物質，促進干/祖細胞募集和軟骨分化。研究表明，間充質干細胞產生的因子可影響滑膜和關節軟骨細胞，從而控制合成代謝和分解代謝過程，并增加炎癥和軟骨生成分子介質的合成。此外，通過下調神經痛通路，減少炎癥可減輕神經性疼痛。

提供間充質干細胞的方法

傳統上，間充質干細胞的自體移植被用于治療骨關節炎。大多數OA患者都是老年人，他們的細胞在體外增殖和分化能力減弱。對于這些患者來說，在短時間內制造間充質干細胞是不切實際的，因此限制了自體間充質干細胞的治療用途。有研究表明，與其他干細胞不同，間充質干細胞具有獨特的免疫抑制和免疫耐受性，以及較低的免疫原性，因此可防止同種異體移植中的異體排斥反應。

因此，間充質干細胞的異種移植被認為是安全的，有望廣泛應用于臨床。大多數研究采用單次注射異體間充質干細胞來緩解OA；但也有少數研究報告稱，多次注射可進一步提高療效。

靜脈注射間充質干細胞治療骨關節炎的必要性鮮有記載；大多數注射都是直接在關節腔內進行的。這種技術可促進受損軟骨的愈合，同時將間充質干細胞直接分化為軟骨細胞，并在受損區域產生基質；但其他研究表明，間充質干細胞的壽命有限。將間充質干細胞以凝膠的形式注入關節腔可改善患者的預后，但在關節鏡下將間充質干細胞植入軟骨缺損處的效果似乎更佳。

此外，間充質干細胞的數量可能對OA患者的康復和預后起著重要作用。不同的供體、受體、細胞生長程序和傳輸都使得間充質干細胞適當劑量的標準化具有挑戰性。例如，從骨髓中提取的間充質干細胞的劑量在8×10⁶和10×10⁶之間，有時甚至超過20×10⁶，但它們大多在1-100×10⁶之間。研究證明，隨著劑量的增加，間充質干細胞治療OA的效率會有一定程度的提高。

多次注射和間充質干細胞劑量可能是治愈OA的關鍵預后變量。間充質干細胞的理想用量仍不確定，需要進一步研究。目前已確定，需要注射>1×10⁷的間充質干細胞才能有效修復。已采用的BM-MSCs注入量從8×10⁶或>10×10⁶到>20×10⁶不等，除最低劑量的間充質干細胞外，BM-MSCs的效果優于對照組。多次注射更適合異體間充質干細胞方法，但也可用于自體方法。

干細胞治療骨關節炎的臨床前試驗

動物實驗證明關節腔內注射間充質干細胞可以增強關節性能，為后續臨床試驗提供了令人鼓舞的參考（表格1）。

參考	年	動物模型	間充質干細胞的來源	病變準備	結果
堀江等人。 [76]	2009年	鼠	自體滑膜	半月板切除術	MSCs粘附在半月板病變處，直接發育成半月板細胞，促進半月板修復和再生。
堀江等人。 [77]	2012年	鼠	異種（人）骨髓	半月板切除術	II 型膠原表達水平上升，OA 的進展顯著減慢。
崔等人。 [78]	2015年	鼠	同種異體骨髓	ACLT/內側半月板切除術	Mankin評分顯著提高，II型膠原mRNA表達增加。
van Buul 等人。 [79]	2014年	鼠	同種異體骨髓	通過MIA注射誘導	局部注射間充質干細胞顯著改善關節功能，但軟骨改善、軟骨下骨病理、滑膜炎等方面無統計學差異。
Ozeki 等人。 [61]	2016年	鼠	異種（人類） 滑膜	ACLT	注射的 Sy-MSC 使與軟骨保護相關的基因（例如 PRG-4 和 BMP-2）的表達增加了 50 倍以上。
他等人。 [80]	2020年	鼠	同種異體骨髓	碘乙酸鈉注射液誘導	外泌體治療后軟骨組織中COL2A1蛋白顯著上調，MMP13蛋白顯著下調。
Xing 等人。 [81]	2021年	鼠	異種（人類）胚胎干細胞	ACLT	多次注射胚胎間充質干細胞的更好治療效果在治療后的短期和長期都得以維持。
楊等人。 [82]	2022年	鼠	自體脂肪組織	碘乙酸鈉注射液誘導	使用脂肪干細胞的治療有助于關節軟骨修復。
Zellner 等人。 [68]	2017年	兔子	自體和異種（人）骨髓	外側半月板出現沖孔缺陷	人類 MSC 表現出 II 型膠原蛋白基因的表達和膠原蛋白的合成顯著增加。
馬塔等人。 [83]	2017年	兔子	異種（人類） 牙髓	股骨滑車溝缺損	術后3個月觀察到明顯的軟骨再生。
里斯特等人。 [84]	2017年	兔子	異種（人類） 脂肪組織	雙側內側前半月板切除術	耐受性良好，未發現關節內關節組織損傷的證據。
Jeon 等人。 [85]	2020年	兔子	異種（人類） 臍帶血	ACLT	用 HUCB-MSC 處理的兔滑液和關節顯示炎癥減輕，蛋白多糖和 2 型膠原蛋白的產生和結構得到改善。
裴等人。 [86]	2009年	兔子	同種異體滑膜	全層股骨髁軟骨缺損	在 6 個月的隨訪中，再生的軟骨呈現出光滑的透明軟骨。
李等人。 [87]	2013年	兔子	自體滑膜	股骨滑車溝骨軟骨缺損	治療組在 6 個月的隨訪中顯示出顯著改善的微觀和宏觀評分。
下村等人。 [88]	2014年	兔子	同種異體滑膜	股骨溝骨軟骨缺損 股骨溝	與僅使用 HA 的對照組相比，使用 Sy-MSC 和 HA 的受試者表現出更快的整合和改善的骨軟骨外觀。
李等人。 [89]	2016年	兔子	自體滑膜	右膝滑車骨軟骨缺損	接受治療的動物具有更高質量的組織。
施馬爾等人。 [90]	2018年	兔子	同種異體滑膜	股骨內側髁骨軟骨缺損	宏觀再生能力增強。
墨菲等人。 [91]	2003年	山羊	自體骨髓	手術切除內側半月板 前十字韌帶重建	觀察到軟骨組織再生，但在再生軟骨區域發現相對缺乏標記的MSC。
Saw 等人。 [92]	2009年	山羊	自體骨髓	關節鏡軟骨下鉆孔	使用骨髓抽吸底漆與透明質酸相結合可以改善組織整合和組織修復。
馮等人。 [93]	2018年	山羊	同種異體脂肪組織	前交叉韌帶 韌帶切除術/內側半月板切除術	MRI、宏觀和顯微計算機斷層掃描以及軟骨特異性染色檢查表明，AD-MSCs+HA治療組保留了關節軟骨的典型特征，有效阻止了OA的進展，并促進了軟骨再生。
McIlwraith 等人。 [94]	2011年	馬	同種異體骨髓	軟骨下骨 微骨折	關節內 BM-MSC 注射組的組織學分析顯示，恢復的軟骨中蛋白聚糖和組織硬度有所改善。
布萊克等人。 [95]	2007年	狗	自體脂肪組織	功能障礙	跛行指數、疼痛評分和活動范圍顯著增加。
布萊克等人。 [96]	2008年	狗	自體脂肪組織	功能障礙	狗的跛行和活動范圍明顯改善。
Huňáková 等人。 [97]	2020年	狗	同種異體脂肪組織	未經治療的肘部 發育不良	來自拉布拉多獵犬的犬脂肪組織的雙重關節內注射改善了狗的功能能力。
李等人。 [98]	2007年	豬	自體骨髓	股骨內側髁軟骨缺損	軟骨缺損軟骨愈合得到改善。

干細胞治療骨關節炎的臨床試驗

除了動物實驗外，間充質干細胞在臨床試驗中也取得了良好的進展（表2）。

參考	年	健康）狀況	樣本量	間充質干細胞的來源	管理方式	跟進	結果
Wakitani 等人。 [103]	2007年	髕股關節全層關節軟骨缺損	N=3; 女性=1; 男=2； 平均年齡 =40歲	自體骨髓間充質干細胞	以膠原凝膠包裹 BM-MSC 的形式進行手術植入（5×106個細胞/mL）	1年	IKDC評分均提高至 60 以上。MRI 顯示缺陷已被纖維軟骨組織修復。
Centeno 等人。 [104]	2008年	退行性膝骨關節炎	N=1; 女性=0； 男=1； 平均年齡 =46歲	自體骨髓間充質干細胞	經皮注射（2.24×108）	6個月	3個月后，VAS從4下降到0.38，降低了95%。伸展時關節活動范圍從-2度增加到+3度。
奧羅斯科等人。 [69]	2013年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=12； 女性=6； 男性=6； 平均年齡 =49±5歲	自體骨髓間充質干細胞	關節內注射（40×10細胞）	1年	通過 T2 松弛測量對軟骨質量進行量化，結果表明不良軟骨區域平均減少了 27%；記錄的平均 VAS 值為 45 和 47。
奧羅斯科等人。 [105]	2014年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=12； 女性=6； 男性=6； 平均年齡 =49±5歲	自體骨髓間充質干細胞	關節內注射（40×10細胞）	2年	VAS 的治療效率為 0.71，Lequesne 嚴重指數的治療效率為 0.66； WOMAC 得分在 0.44 到 0.78 之間變化。
Lamo-Espinosa 等人。 [106]	2016年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=30； 女性=11； 男性=19； 平均年齡 =61歲	自體骨髓間充質干細胞	關節內給藥（10 或 100 × 106）	1年	一年后，對照組、低劑量組和高劑量組的中位 VAS 評分分別從 5、7 和 6 變為 4、2 和 2。一年后，高劑量組的 WOMAC 評分提高了 16.5 分。
Lamo-Espinosa 等人。 [107]	2020年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=60； 女性=27； 男性=3； 平均年齡 =55歲	自體骨髓間充質干細胞	髕骨外側給藥（100 × 106）	1年	PRGF 中的平均 VAS 值? 和帶有 PRGF 的 BM-MSC? 組在 1 年后分別從 5 和 5.3 變為 4.5 和 3.5。 WOMAC得分分別從31.9和33.4變為22.3和23.0。
Vangsness 等人。 [108]	2014年	半月板部分切除術后	N=55； 女性=20； 男性=35； 平均年齡 =46歲	同種異體骨髓間充質干細胞	膝關節上外側注射（50 或 150 × 106）	2年	半月板體積（注射 50 × 106 BM-MSC 組中有 24% 的患者，注射 150 個 BM-MSC 組中有 6% 的患者× 106 BM-MSC) 顯著增加。
Vega 等人。 [109]	2015年	K–L II–IV 級慢性膝骨關節炎	N=30； 女性=17； 男性=13； 平均年齡 =57±9歲	同種異體骨髓間充質干細胞	關節內注射（40 × 106）	1年	實驗組和對照組的平均VAS評分分別從54和64增加到33和51。 WOMAC 疼痛評分分別從 46 和 50 增加到 30 和 44。
古普塔等人。 [110]	2016年	K–L II–III 級膝骨關節炎	N=60； 女性=45； 男性=15； 平均年齡 =56±7.43歲	同種異體骨髓間充質干細胞	關節內注射（25、50、75或150 × 106）	1年	所有治療組的 WOMAC 和 ICOAP 總分均下降，除 150 × 10 組外的所有治療組的 VAS 評分均下降6 組，并且25 × 106 組下降幅度最大（64.8%、34.6% 和 67.4%）。
喬等人。 [65]	2014年	K–L III–IV 級膝骨關節炎	N=18； 女性=15； 男性=3； 平均年齡= 62歲	自體AD-MSC	關節內注射（1、5或10 × 107）	6個月	10×10組WOMAC評分7組下降39%，1、10×組KSS膝部評分下降107 組分別增加了 91% 和 50%。
Koh 等人。 [111]	2012年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=25； 女性=17； 男性=8； 平均年齡= 54.1歲	自體AD-MSC	經皮注射聯合關節鏡清創術（1.89×106）	16.4個月	研究組的平均 Lysholm 和 Tegner 活動量表分別提高了 26.9 分和 1.3 分； VAS評分下降2.2分。
Pers 等人。 [112]	2016年	K–L III–IV 級膝骨關節炎	N=18； 女性=10； 男性=8；平均年齡=64.6歲	自體AD-MSC	關節內注射（2、10或50 × 106）	6個月	沒有報告嚴重不良事件，2 × 106 組的 WOMACpain 評分下降了 30.7 ± 10.7 mm。6 一個>
弗雷塔格等人。 [113]	2019年	K–L II–III 級膝骨關節炎	N=30； 女性=14； 男性=16；平均年齡= 53.6歲	自體AD-MSC	關節內注射（100×106）	1年	治療組的 NPRS 改善了 69%。 WOMAC 平均分從 57 分變為 85.7 分。
李等人。 [114]	2019年	K–L II–IV 級膝骨關節炎	N=24； 女性=18； 男性=6；平均年齡=62.7歲	自體AD-MSC	關節內注射（1 × 108）	6個月	AD-MSC組的WOMAC和VAS評分分別從60和6.8變為26.7和3.4。
盧等人。 [115]	2019年	K–L I–III 級膝骨關節炎	N=52； 女性=46； 男性=6；平均年齡 = 55 歲	自體AD-MSC	關節內注射（5 × 107）	1年	與左膝基線和 108.70 相比，治療組關節軟骨總體積增加了 193.36 ± 282.80 mm3右膝 1 年內 ± 220.13 毫米3。
盧等人。 [116]	2020年	K–L II–III 級膝骨關節炎	N=22； 女性=19； 男性=3； 平均年齡 = 57.93歲	同種異體AD-MSC	關節內注射（1、2 或 5 × 107）	48周	VAS、SF-36 和 WOMAC 評分的聯合評估有所改善，三個實驗組的平均值分別為 2.03、15.3 和 16.97。
王等人。 [117]	2016年	中度或重度退行性膝骨關節炎	N=36； 女性=15； 男性=21； 平均年齡 = 53.33歲	同種異體HUC-MSC	關節內注射（(2–3) × 107）	6個月	細胞治療組1-6個月時的Lysholm和WOMAC評分以及2-6個月時的SF-36量表評分均顯著優于治療前。
帕克等人。 [118]	2017年	K–L III 級膝骨關節炎和 ICRS IV 級病變	N=7； 女性=5； 男性=2； 平均年齡 = 58.7歲	同種異體 HUCB-MSC	通過手術植入含有干細胞和透明質酸水凝膠的復合物 (0.5 × 107)	7年	在12周的關節鏡檢查中觀察到成熟的修復組織。第 24 周時，100 mm VAS 和 IKDC 評分分別從 49.1 和 39.1 變為 19.3 和 63.2。

自體間充質干細胞治療骨關節炎

基于良好的體外和臨床前結果，使用間充質干細胞治療人類骨關節炎治療已進入臨床研究階段。單次注射BM-MSC的多個小組發現臨床改善。

脅谷等人發現OA患者膝蓋的軟骨異常可以通過使用患者自身骨髓產生的MSC來治愈。經證實，BM-MSCs在關節鏡下表現出較高的組織學等級，表明MSCs通過免疫調節修復和重建軟骨，可以緩解關節炎癥狀。

在一項II期隨機對照研究中報道了利用自體富血小板血漿 (PRGF?) 作為MSC的佐劑臨床試驗，隨訪后視覺模擬量表 (VAS) 和西安大略大學和麥克馬斯特大學骨關節炎指數 (WOMAC) 評分有所改善，表明這兩種方法是膝骨關節炎的可行治療選擇。

異體間充質干細胞治療骨關節炎

人臍帶源性間充質干細胞治療骨關節炎

通過干關節鏡檢查，Sadlik等人將覆蓋有膠原支架的HUC-MSC植入體內五名患者的軟骨缺損。術后未觀察到感染、滑膜過度增生、腫瘤形成、移植排斥和移植物抗宿主反應。所有情況下早期膝關節不適均得到緩解，但長期效果仍需進一步評估。

此外，Wang等人還用HUC-MSC治療中重度OA患者。3個月和6個月后，細胞治療組的SF-36量表、Lysholm和WOMAC評分有顯著改善。此外，研究表明胎盤間充質干細胞可能在運動醫學中具有用途。

人臍帶血來源的間充質干細胞治療關節炎

還評估了人臍帶血來源的間充質干細胞（HUCB-MSC）治療軟骨再生的安全性和有效性。根據國際軟骨修復協會的數據，HUCB-MSC用于治療7名患有KLIII級OA和IV級軟骨缺損的患者。同種異體HUCB-MSC在體外生長，然后與HA水凝膠結合并應用于損傷部位。微骨折方案與這些細胞結合使用。12周后，修復的組織似乎成熟，24周后，臨床評分增加。在整個7年隨訪過程中，臨床改善的穩定性也值得注意。組織學用于在手術后一年顯示透明軟骨，而MRI用于在手術后3年顯示軟骨再生，如圖所示圖3（其中釓-DTPA用作造影劑，以藍色顯示）。

(A) 術前軟骨缺損。(B) 移植后3年軟骨再生。(C) 通過在標記區域采樣來計算相對軟骨松弛率的變化。(D) 顯示與藍色信號相關的GAG含量增加。

在7年的隨訪期間，沒有發現惡性腫瘤病例，只有5名患者出現中度至重度治療相關不良事件。

干細胞治療骨關節炎的薈萃分析

MSC移植用于治療OA的安全性和有效性已通過多項薈萃分析得到證實。例如，皮特斯等人對自體MSC治療OA進行了系統分析，包括844名患者，平均隨訪時間為21個月。在所有納入的研究中，關節內注射各種來源（骨髓、脂肪和臍帶血）的間充質    干細胞被證實在治療骨關節炎方面是有效和安全的。4人經歷了嚴重的問題，包括骨髓感染和肺栓塞（被認為與骨髓提取有關），以及22種可能的不良反應，主要表現為關節疼痛和水腫加劇，與該手術有關。

一項薈萃分析評估了不同來源的MSC治療KOA的臨床有效性和安全性，該薈萃分析包括18項試驗和565名患者，這表明間充質干細胞的利用可以增強KOA患者的基本評估、身體機能、疼痛緩解和安全性。

最近的一項薈萃分析包含79項隨機對照試驗。自體條件血清、骨髓抽吸濃縮物、肉毒桿菌毒素、皮質類固醇、透明質酸、間充質干細胞、臭氧、鹽水安慰劑、富含血小板的血漿、高生長因子血漿和基質血管部分均作為關節內注射劑（SVF）進行測試。結果表明，不推薦MSC治療OA。

最近的另一項薈萃分析僅包含十八次滿足納入標準的論文。這項薈萃分析證實了間充質干細胞治療老年人膝骨關節炎的安全性和有效性，表明這些療法可以減輕癥狀性膝骨關節炎的疼痛并增強膝關節功能。

結論與展望

骨關節炎是一種復雜的疾病，隨著人口老齡化，越來越多的人受到影響。目前，OA的治療重點是緩解臨床癥狀、改善關節活動度、提高患者的生活質量。然而，關節軟骨退化的過程并未逆轉，因此無法實現骨關節炎的徹底治愈。

隨著對細胞再生和軟骨修復的研究不斷增加，單核細胞和間充質干細胞來源廣泛的優勢及其增殖能力有望減緩骨關節炎的進展并實現徹底治愈。臨床前研究和臨床試驗強調了間充質干細胞在治療骨關節炎方面的治療潛力。然而，盡管間充質干細胞具有治療價值，但距離臨床應用還有相當長的路要走。 

參考資料：Lv Z, Cai X, Bian Y, et al. Advances in Mesenchymal Stem Cell Therapy for Osteoarthritis: From Preclinical and Clinical Perspectives. Bioengineering (Basel, Switzerland). 2023 Feb;10(2):195. DOI: 10.3390/bioengineering10020195. PMID: 36829689; PMCID: PMC9952673.

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