近幾十年來，生物技術(shù)和遺傳學(xué)的迅猛發(fā)展使人們對包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的多種人類疾病的潛在致病因素有了更深入的了解。由此對神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制（從單基因缺陷到復(fù)雜的多維過程）的深入了解也推動了基于干細(xì)胞療法的新型創(chuàng)新治療策略的發(fā)展。

基于干細(xì)胞的療法為復(fù)雜的疾病機制提供了一種全面、多方面的方法，本文重點介紹了各類干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面臨床案例以及使它們治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點。

胚胎、神經(jīng)、誘導(dǎo)多能、間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展

干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

自五十多年前骨髓移植問世以來，利用干細(xì)胞的治療方法已經(jīng)有了顯著的發(fā)展。如今，干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有著巨大的前景，它為解決影響神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜疾病提供了一種獨特而變革性的方法。

由于神經(jīng)系統(tǒng)的獨特特性，神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的開發(fā)和應(yīng)用遇到了重大障礙。

成人神經(jīng)系統(tǒng)中的成熟神經(jīng)元是有絲分裂后的，這對補充受損神經(jīng)元提出了挑戰(zhàn)。此外，血腦屏障（BBB）是一個巨大的障礙，阻礙了藥物和生物制劑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。此外，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病會引發(fā)多種病理機制，單一藥物無法有效解決所有問題。然而，干細(xì)胞療法可以全面克服這些限制。

干細(xì)胞的主要優(yōu)勢之一在于其具有分化成各種細(xì)胞類型的卓越能力，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這對于修復(fù)和替換受損的神經(jīng)組織至關(guān)重要。一旦被引入目標(biāo)組織，干細(xì)胞就可以充當(dāng)生物工廠，提供長期益處，即使在像大腦的血腦屏障這樣高度受管制的器官中也是如此。

此外，與只能緩解癥狀或針對單一途徑的傳統(tǒng)治療不同，干細(xì)胞療法可以潛在地利用多種機制來支持患病的神經(jīng)元，例如大分子的分泌、免疫調(diào)節(jié)、毒素清除等。通過這種方式，干細(xì)胞甚至可以針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根本原因，促進天然細(xì)胞的再生和功能恢復(fù)。此外，干細(xì)胞形成神經(jīng)元和新突觸的潛力也使它們能夠整合到現(xiàn)有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，恢復(fù)和增強受影響的神經(jīng)回路。

當(dāng)前的研究工作重點是各種干細(xì)胞類別，這些干細(xì)胞的來源、可用性以及分化、遷移和增殖能力各不相同，從而進一步增強了根據(jù)患者個體需求量身定制治療的能力。了解不同干細(xì)胞類型的特性以及獲取和提供細(xì)胞療法的可用方法，對于了解它們在神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床應(yīng)用的潛力非常重要。

干細(xì)胞分類和治療應(yīng)用

干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的能力；然而，每種干細(xì)胞類別的固有特性都提供了獨特的優(yōu)勢和機會（圖1)。

干細(xì)胞療法涵蓋了用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的多種細(xì)胞來源和類型。分離后，這些干細(xì)胞可以立即移植或在植入前進行體外擴增和修飾。植入策略包括靜脈內(nèi)、鼻腔內(nèi)、腦室內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)和神經(jīng)內(nèi)遞送途徑。

01胚胎干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

胚胎干細(xì)胞 (ESC) 具有非凡的潛力，既具有全能性，理論上能夠轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏渭?xì)胞類型，又具有多能性，能夠分化為代表所有三個發(fā)育生殖細(xì)胞層的細(xì)胞。由于ESC可以在未分化狀態(tài)下培養(yǎng)，因此在暴露于適當(dāng)?shù)男螒B(tài)發(fā)生信號后，它們有望發(fā)育成多種終端細(xì)胞或組織類型。這種多功能性延伸到神經(jīng)系統(tǒng)和發(fā)育疾病領(lǐng)域，

盡管胚胎干細(xì)胞具有廣泛的發(fā)育潛力，但它在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的用途可能有限，因為其形成間充質(zhì)或內(nèi)胚層組織的能力不太可能在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。此外，胚胎干細(xì)胞處于未成熟、未分化狀態(tài)，植入宿主體內(nèi)后，可能會出現(xiàn)不受控制的細(xì)胞增殖和腫瘤或畸胎瘤形成。因此，真正的未分化ESC的移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用很少。

2015年，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院將400萬個胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞移植到帕金森病患者體內(nèi)，這是全球首個使用受精胚胎的胎盤干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗。該項目是我國在2015年通過的第一批干細(xì)胞臨床試驗，旨在確保干細(xì)胞在安全和符合倫理標(biāo)準(zhǔn)的前提下應(yīng)用于臨床。

2023年1月9日，意大利IRCCS San Raffaele科學(xué)研究所等機構(gòu)的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study的研究論文。

該研究嘗試了一種治療多發(fā)性硬化癥的新方法。研究團隊收集了捐贈的來自10-12周的流產(chǎn)胎兒的胚胎干細(xì)胞，并將其注射到多發(fā)性硬化癥患者的脊柱中，并成功減少了患者的疾病標(biāo)志物。這也是第一項評估人類胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)干細(xì)胞/前體細(xì)胞（hfNPC）移植在進行性MS患者中的安全性的一期臨床試驗。

另一個考慮因素是，雖然目前的ESC系可以在培養(yǎng)中繁殖，但新的ESC需要來自正在發(fā)育的人類胚胎的囊胚內(nèi)細(xì)胞團。這種干細(xì)胞的獲取受到嚴(yán)格監(jiān)管，ESC的使用受到嚴(yán)格的倫理和監(jiān)管準(zhǔn)則的限制，從而影響其在研究和醫(yī)療應(yīng)用中的使用。

幸運的是，在終末分化神經(jīng)組織形成之前，有幾種中間細(xì)胞類型可以保留干細(xì)胞治療的優(yōu)勢，同時避免與ESC相關(guān)的風(fēng)險。這些細(xì)胞類型將在以下章節(jié)中討論。

02中樞神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞

從最早的全能性ESC到特定器官的最終細(xì)胞類型之間的發(fā)育途徑存在許多階段和層次。這些中間群體通常被統(tǒng)稱為祖細(xì)胞或前體細(xì)胞。

祖細(xì)胞的優(yōu)點是更接近終極分化，對腫瘤形成的擔(dān)憂較少，對最終細(xì)胞表型的控制能力較強。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，早期祖細(xì)胞被稱為神經(jīng)干細(xì)胞（NSC），能夠形成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。

在分化途徑中走得更遠(yuǎn)的細(xì)胞類型包括只形成神經(jīng)元（或只形成特定亞型神經(jīng)元，如多巴胺能或γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元前體細(xì)胞）或膠質(zhì)前體細(xì)胞（可能只限于星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞）的神經(jīng)元干細(xì)胞。神經(jīng)系統(tǒng)中的祖細(xì)胞群具有獨特的過渡特性，因此是一種很有前景的治療工具。

神經(jīng)干細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中的多能干細(xì)胞，具有顯著的自我更新能力，可分化為神經(jīng)系統(tǒng)的各種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在胚胎發(fā)育過程中，神經(jīng)干細(xì)胞起源于神經(jīng)管，神經(jīng)管是一種外胚層結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

以往的神經(jīng)科學(xué)研究者們認(rèn)為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生在出生后即停止，神經(jīng)細(xì)胞不可再生；一旦受損，只能由膠質(zhì)細(xì)胞填充。NSCs的發(fā)現(xiàn)打破了這一觀念，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提了新思路。

神經(jīng)干細(xì)胞的研究“爭議”及技術(shù)“難點”

科學(xué)家前期對神經(jīng)干細(xì)胞的研究主要把目光集中在胚胎干細(xì)胞，因為神經(jīng)干細(xì)胞來源于胚胎干細(xì)胞，且胚胎干細(xì)胞具有分化全能性。

但胚胎干細(xì)胞在臨床試驗中的展開，不僅引起了一系列醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的討論問題，在技術(shù)實施上也遇到了難題。

• ①從社會學(xué)的角度，胚胎干細(xì)胞來自胚胎，部分學(xué)者認(rèn)為胚胎具有人的地位，而臨床實驗的培養(yǎng)使用無異于變相的“謀殺”，存在倫理問題爭議。
• ②在技術(shù)實施上，能發(fā)育成完整個體的胚胎干細(xì)胞過于強大，具有無限增殖的潛能，類似于腫瘤細(xì)胞，如今的科研技術(shù)水平還無法完全控制胚胎干細(xì)胞的分化方向，部分胚胎干細(xì)胞移入機體后在生長繁殖過程中，可能具有向腫瘤細(xì)胞分化的風(fēng)險。

因此，目前在腦部病變的治療前景上來說，屬于成體干細(xì)胞行列的神經(jīng)元細(xì)胞似乎在實際應(yīng)用方面看起來更光明，而對于胚胎干細(xì)胞的應(yīng)用還待更進一步的研究觀察。

目前，干細(xì)胞治療歷史最悠久的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是帕金森病。鑒于恢復(fù)運動系統(tǒng)中多巴胺能細(xì)胞的明確愿望，神經(jīng)干細(xì)胞作為一種恢復(fù)策略是有意義的。

2018年，駐馬店市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科進行了一項神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的效果觀察的研究，該研究論文發(fā)表在中國實用神經(jīng)疾病雜志上。

結(jié)論：神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)治療帕金森病療效確切，可明顯改善患者UPDRS評分，提升生活質(zhì)量，值得推廣。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內(nèi)科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的人源神經(jīng)干細(xì)胞（ANGE-S003）經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究，這也是迄今為止世界首項人源神經(jīng)干細(xì)胞經(jīng)鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。本研究正式通過北京協(xié)和醫(yī)院等各級倫理委員會批準(zhǔn)并經(jīng)國家干細(xì)胞臨床研究專家委員會批準(zhǔn)備案。

相關(guān)研究論文于北京時間2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發(fā)表。

在這項首次針對帕金森病患者進行的經(jīng)鼻神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床研究中，結(jié)果顯示經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細(xì)胞是安全可靠的，受試者表現(xiàn)出良好的耐受性。隨著時間的推移，受試者的臨床癥狀有所改善，神經(jīng)干細(xì)胞療效可在治療結(jié)束后第6個月達(dá)到峰值。

鑒于從帕金森病中吸取的教訓(xùn)以及其他領(lǐng)域的積極臨床前結(jié)果，最近的臨床研究正在探索NSC治療對其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的安全性和潛在療效。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療多發(fā)性硬化癥

在針對進行性多發(fā)性硬化癥患者 (N=15) 的I期臨床試驗中，研究了同種異體神經(jīng)干細(xì)胞 (hNSC03/14b) 的腦室內(nèi)移植，劑量逐漸增加（3名受試者分別接受500萬、1000萬和1600萬個細(xì)胞，6名受試者接受2400萬個細(xì)胞）。雖然試驗并非旨在評估療效且缺乏安慰劑對照組，但未發(fā)現(xiàn)對殘疾或疾病進展有任何不利影響，并且在影像學(xué)上未觀察到多發(fā)性硬化癥相關(guān)病變的有益或有害影響。沒有報告與干細(xì)胞治療相關(guān)的死亡或嚴(yán)重不良事件，至少支持了這種方法的安全性。

同樣，最近也有研究對漸凍癥患者進行神經(jīng)干細(xì)胞脊柱內(nèi)移植。一項研究人類NSC系 (NSI-566RSC) 的I期和IIa期研究采用了遞增設(shè)計（從10次脊柱注射到40次，從腰椎目標(biāo)開始，逐漸增加到頸部目標(biāo)），此外還增加了細(xì)胞劑量（從200萬個細(xì)胞增加到1600萬個細(xì)胞），研究對象為24名受試者描述了兩起嚴(yán)重不良事件，但均與細(xì)胞療法或移植方法無明顯關(guān)系。

鑒于這不是一項安慰劑對照試驗，因此進行了長期事后分析，將結(jié)果與之前大型ALS臨床試驗中接受安慰劑治療的隊列進行了比較。這表明與歷史對照相比，臨床指標(biāo)和生存率有所改善。

目前的方法旨在利用能夠分化成各種神經(jīng)元細(xì)胞類型的神經(jīng)元祖細(xì)胞來替代脊髓損傷、中風(fēng)和帕金森病等情況下受損或變性的神經(jīng)組織。

此外，一個臨床病例系列報告稱，將人類神經(jīng)元祖細(xì)胞移植到帕金森病患者的背側(cè)大腦皮質(zhì)可增強中腦多巴胺能活動并改善運動功能。 

在此，我們可以看到，對于神經(jīng)回路中特定神經(jīng)元亞型受到影響的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，使用更加明確和分化的細(xì)胞產(chǎn)品的策略顯示出巨大的潛力。雖然仍需要進一步研究，但使用神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病代表著一種有希望的途徑，可能會徹底改變再生神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域。

03間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來源于中胚層組織，包括骨髓、脂肪組織和外周血等成人組織，以及胎盤、羊膜、臍帶和臍帶血等新生兒組織。

MSCs具有多能性，可自然產(chǎn)生中胚層譜系，盡管最近的研究報告稱，MSCs能夠誘導(dǎo)跨譜系分化，產(chǎn)生不太直接相關(guān)的細(xì)胞類型，例如神經(jīng)元。與ESC相比，MSC的可獲得性和可用性更高。

MSC還被認(rèn)為具有較低的免疫原性，有證據(jù)表明，與其他祖細(xì)胞類型相比，即使進行同種異體移植，MSC的排斥風(fēng)險也較低。此外，與NSC相比，它們提供了一種可用于自體細(xì)胞療法開發(fā)的干細(xì)胞來源，從而降低了排斥風(fēng)險并避免了使用免疫抑制劑的需要。

研究間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面的臨床前研究和阿爾茨海默病，表明結(jié)果令人鼓舞。這些研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可促進神經(jīng)元存活、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化并增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放，共同促進神經(jīng)保護。MSC或特定亞群的靶向激活也在ALS臨床前研究中顯示出希望。

目前的臨床試驗正在探索間充質(zhì)干細(xì)胞在治療中風(fēng)患者中的應(yīng)用、阿爾茨海默病（IIa期，NCT02833792）、帕金森病（II期，NCT04995081）和ALS（II期，NCT03268603）以及許多其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，強調(diào)了臨床前成功向潛在治療應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

04誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

最后，最新進展還支持從成人體細(xì)胞組織中培養(yǎng)多能細(xì)胞。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）是通過對患者衍生細(xì)胞進行基因重編程，用轉(zhuǎn)錄因子的精選組合進行轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生的。這些因子–山中因子Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc–將細(xì)胞去分化為類似ESC的狀態(tài)。雖然這是一項相對較新的技術(shù)，而且這些細(xì)胞的長期特征描述仍在進行中，但iPSCs提供了一種建立患者特異性疾病模型的方法，以及一種開發(fā)自體細(xì)胞療法的潛在資源。?

因此，iPSC技術(shù)為人類相關(guān)研究打開了一扇大門，并為徹底改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療前景帶來了巨大的希望。

由于iPSC可以分化成各種神經(jīng)細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，它們?yōu)榱私馍窠?jīng)系統(tǒng)疾病的潛在機制和藥物篩選提供了一個平臺。此外，iPSC不僅可以模擬神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還可以作為潛在的治療工具。基于iPSC的療法已在中風(fēng)、脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、ALS等疾病中進行了臨床前研究。

第一份關(guān)于iPSC應(yīng)用于人類的報道是在2020年。隨后，一項臨床試驗 (NCT06145711) 于2023年10月啟動，旨在研究自體iPSC療法對三名帕金森病患者的安全性。

日本正在進行一項類似的試驗，使用iPSC治療帕金森病，盡管是同種異體移植，而不是自體移植。

盡管仍存在一些挑戰(zhàn)，例如確保iPSC衍生療法的安全性和有效性，但正在進行的臨床前研究和臨床試驗正在推動該領(lǐng)域的發(fā)展，預(yù)示著利用iPSC的再生能力研究和治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的未來充滿希望。
干細(xì)胞療法的臨床考慮因素

除了選擇適當(dāng)?shù)母杉?xì)胞類型，建立有效的干細(xì)胞療法還意味著確保細(xì)胞成功輸送到適當(dāng)?shù)慕M織，并促進細(xì)胞到達(dá)預(yù)定部位后的存活和功能。 

干細(xì)胞移植的輸送方式有哪些，干細(xì)胞移植策略比較

干細(xì)胞療法的預(yù)期結(jié)果，無論是細(xì)胞置換、微環(huán)境中的旁分泌效應(yīng)，還是向特定解剖區(qū)域輸送治療因子，都需要謹(jǐn)慎選擇適當(dāng)?shù)妮斔筒呗浴?/p>

干細(xì)胞遞送方法有低侵入性靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)注射，利用腦脊液流動的方法，如鞘瘤內(nèi)或腦室內(nèi)注射，或更有針對性的方法，直接腦內(nèi)注射到大腦實質(zhì)，或硬膜內(nèi)注射到周圍神經(jīng)（圖1；表1）。此外，最近的實驗方法還探索了通過鼻腔輸送干細(xì)胞。

移植途徑	優(yōu)勢	限制
靜脈	快速全身分布 非侵入性 易于在臨床環(huán)境中使用 降低組織損傷風(fēng)險 可重復(fù)給藥	循環(huán)中稀釋 通過過濾器官清除 有限歸巢至靶組織 免疫系統(tǒng)清除 潛在的脫靶效應(yīng)
鞘內(nèi)	直接進入腦脊液和流體動力學(xué) 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小	并發(fā)癥風(fēng)險 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細(xì)胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng)
腦室內(nèi)	直接進入腦脊液和流體動力學(xué) 增強靶向性 減少全身暴露 比腦內(nèi)治療創(chuàng)傷更小	并發(fā)癥風(fēng)險 中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng) 細(xì)胞保留挑戰(zhàn) 潛在的脫靶效應(yīng)
腦內(nèi)	精準(zhǔn)定位 增強整合 最小化稀釋和清除 潛在局部效應(yīng) 長期保留	神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險 腦部免疫反應(yīng) 侵入性操作 分布有限 精準(zhǔn)定位的挑戰(zhàn)
神經(jīng)內(nèi)	精確定位 增強整合 最小化稀釋和清除 局部效應(yīng)潛力	神經(jīng)損傷風(fēng)險 侵入性操作 分布有限 神經(jīng)免疫反應(yīng) 精準(zhǔn)定位的挑戰(zhàn)
鼻腔內(nèi)	非侵入性 直接進入大腦 快速吸收 最大程度減少全身暴露 增強患者依從性	吸收率不穩(wěn)定 清除機制 炎癥風(fēng)險 方案 缺乏一致性

結(jié)論：神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是到疾病后期嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)有的治療方法極其有限且尚無特效藥，相關(guān)輔助療法對于病情的改善也極為有限。神經(jīng)干細(xì)胞移植療法開辟了治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的途徑。

隨著干細(xì)胞生物學(xué)的研究不斷進展，創(chuàng)新治療干預(yù)的潛力也在不斷擴大。干細(xì)胞的繁殖和分化能力，為重塑細(xì)胞生理學(xué)和影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進程提供了新希望。從修復(fù)受損的神經(jīng)回路到解決潛在的遺傳異常，這些進步有望改變神經(jīng)病學(xué)的格局。

這些技術(shù)的交叉具有巨大的潛力，可以加深我們對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理解，并為恢復(fù)人類神經(jīng)健康的新干預(yù)措施鋪平道路。

參考資料：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00427

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