贛南醫(yī)科大學(xué)：干細(xì)胞治療自閉癥兒童的療效和安全性分析

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一組以社會(huì)缺陷、溝通障礙和刻板行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，發(fā)病率估計(jì)為所有兒童的1-2% 。

盡管其患病率越來越高，但ASD的病因尚未完全清楚，可以解釋為包括遺傳和環(huán)境因素。炎癥和免疫激活過程可能會(huì)改變ASD基因表達(dá)的風(fēng)險(xiǎn)或破壞ASD中典型神經(jīng)發(fā)育的過程。ASD患者是具有不同癥狀特征的異質(zhì)群體，因此ASD患者沒有明確的治療方法。

鑒于ASD中持續(xù)免疫紊亂和炎癥的潛在影響，以及已知干細(xì)胞的旁分泌、歸巢、免疫調(diào)節(jié)和多向分化能力，它們正受到關(guān)注一種潛在的治療方法。

越來越多的研究報(bào)告證實(shí)了干細(xì)胞治療不同方法的有效性和安全性，包括自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞、人臍帶血單個(gè)核細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞自閉癥患者。然而，大量這些病例報(bào)告或病例系列研究僅限于少數(shù)地理區(qū)域，因此無法為臨床決策提供足夠的指導(dǎo)。此外，這些研究存在樣本量小、對(duì)照組不規(guī)范、評(píng)估規(guī)模不規(guī)范、隨訪時(shí)間短等不足。最重要的是，當(dāng)我們開始這項(xiàng)研究時(shí)，沒有系統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)審查證明干細(xì)胞治療ASD的有效性和安全性。

總的來說，我們旨在通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析，嚴(yán)格篩選和提取所有關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)，客觀地評(píng)估和總結(jié)干細(xì)胞治療自閉癥癥狀的有效性證據(jù)。

目的：關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥譜系障礙的有效性和安全性的證據(jù)不足。贛南醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院對(duì)兒童自閉癥譜系障礙的干細(xì)胞療法進(jìn)行了首次薈萃分析，為臨床康復(fù)提供證據(jù)。

方法：數(shù)據(jù)來源包括PubMed/Medline、WebofScience、EMBASE、Cochrane圖書館和中國學(xué)術(shù)期刊，時(shí)間為2021年7月24日。在篩選文獻(xiàn)后，應(yīng)用Cochrane工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后，我們從這些研究中提取數(shù)據(jù)并計(jì)算匯總的療效和安全性。

結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的5項(xiàng)研究被納入當(dāng)前分析。使用康復(fù)治療作為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行薈萃分析。數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞組的兒童自閉癥評(píng)定量表得分顯著低于對(duì)照組（WMD：-5.96；95%CI [-8.87，-3.06]；p?< 0.0001）。Clinical Global Impression評(píng)分綜合效應(yīng)量RR=1.01, 95%CI [0.87, 1.18], Z=0.14 (?p=0.89)，Clinical Global Impression的有效率在干細(xì)胞組分別為62%和60%，分別為對(duì)照組。各組不良反應(yīng)發(fā)生事件（RR=1.55；95%CI=0.60～3.98；p=0.36），干細(xì)胞組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。

結(jié)論：這項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明，對(duì)自閉癥兒童進(jìn)行干細(xì)胞治療可能是安全有效的。然而，證據(jù)受到當(dāng)前研究規(guī)模的限制，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的干細(xì)胞注射途徑和劑量，以及缺乏診斷工具和長期隨訪研究。因此，需要更多的研究來系統(tǒng)地證實(shí)干細(xì)胞治療對(duì)自閉癥譜系障礙兒童的療效和安全性。

主要結(jié)果

搜索結(jié)果：描述選擇合格試驗(yàn)的流程圖如圖1所示。共檢索到來自9個(gè)數(shù)據(jù)庫的137篇文章：Web of Science (?n=15) 數(shù)據(jù)庫、PubMed/MEDLINE (?n=12)、Cochrane (?n=7)、Embase (?n=36)、CNKI (?n=11) , 萬方數(shù)據(jù) (?n=30), Cqvip (?n=19), Sino Med (?n=4), Clinicaltrials.gov (?n=3)。我們還通過引文檢索收錄了1篇最新研究報(bào)告，以確保檢索到的文獻(xiàn)包括已發(fā)表的薈萃分析中的所有研究。最后，我們的薈萃分析納入了5項(xiàng)研究。

研究特點(diǎn)

納入研究的特征見表1

干細(xì)胞治療自閉癥的有效性分析

從圖4的森林圖可以看出，異質(zhì)性檢驗(yàn)p=0.14；I2=42%，表明中度異質(zhì)性。數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞組的CARS評(píng)分顯著低于對(duì)照組[WMD：-5.96；95%CI（-8.87，-3.06）；p<0.0001]（圖4）。CARS得分越高表示疾病嚴(yán)重。

總體而言，我們的結(jié)果表明，干細(xì)胞組在ASD治療中的療效優(yōu)于對(duì)照組。此外，進(jìn)行敏感性分析以消除Lv等人研究的另一個(gè)干預(yù)組 (Lv 2013b) 中的異常值，發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定 (WMD: -7.08; 95%CI [-9.46, -4.70] ; p<0.0001；異質(zhì)性檢驗(yàn)p=0.53；我2=0%)。

干細(xì)胞治療自閉癥的安全性分析

圖6中的森林圖反映了各組不良反應(yīng)的發(fā)生事件[RR=1.55；95%CI = (0.60, 3.98); p=0.36; 圖6]，干細(xì)胞組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，異質(zhì)性檢驗(yàn)p=0.28；我2=22%。基于森林地圖，我們有視覺異常值。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，道森等人的研究是一個(gè)異常值，是異質(zhì)性的原因。而排除Dawson等人的研究后，結(jié)果更穩(wěn)定 [RR=4.70；95%CI= (0.90, 24.63); p=0.07；異質(zhì)性檢驗(yàn)p= 0.95; 我2=0%]。

Martínez于2021年9月發(fā)表了第一篇關(guān)于干細(xì)胞治療自閉癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，但他們?cè)诜治鲋屑{入了非對(duì)照研究，以彌補(bǔ)研究數(shù)量不足。尤其是在對(duì)照組的研究中，他們只提取了干預(yù)組的數(shù)據(jù)，這可能會(huì)降低干細(xì)胞治療顯著改善ASD患者量表這一結(jié)論的臨床指導(dǎo)意義。我們的研究表明，對(duì)自閉癥兒童進(jìn)行干細(xì)胞療法似乎是安全有效的。CARS——主要結(jié)果測(cè)量證實(shí)了療效，而次要結(jié)果測(cè)量——CGI，顯示干細(xì)胞和對(duì)照治療之間沒有差異。

綜述

總之，使用干細(xì)胞治療自閉癥兒童可能是有效和安全的，隨著干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突破，也為更多目前臨床常見疾病的治療提供了新思路。

干細(xì)胞移植技術(shù)目前已經(jīng)在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療應(yīng)用中均被正式有一定的療效，希望干細(xì)胞治療自閉癥患者的腳步快步向前，為更多的兒童和家庭譜寫有色彩的世界，讓“來自星星”的他們，逐漸感受到溫暖和愛。

參考資料：Qu J, Liu Z, Li L, Zou Z, He Z, Zhou L, Luo Y, Zhang M and Ye J (2022) Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy in Children With Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Pediatr. 10:897398. doi: 10.3389/fped.2022.897398

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