多能干細(xì)胞的自我更新能力及其分化為人體幾乎所有細(xì)胞類型的潛力，使其成為制造臨床級細(xì)胞療法的寶貴起始材料。神經(jīng)退行性疾病的特征是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)或功能的逐漸喪失，常導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化，這會導(dǎo)致認(rèn)知、運動和生理功能的漸進(jìn)性下降。

在過去二十年中，全面的臨床前有效性（概念驗證）和安全性研究推動了多能干細(xì)胞針對多種神經(jīng)退行性疾病的首次人體I-II期臨床試驗的啟動。

多能干細(xì)胞治療逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病：臨床數(shù)據(jù)揭示神經(jīng)修復(fù)新突破

近日權(quán)威期刊雜志《Advanced Drug Delivery Reviews》發(fā)表了一項多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法在治療神經(jīng)退行性疾病的臨床研究成果的文章[1]。

研究成果發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床價值在于其具備自我更新與分化為神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的能力，可通過替代受損細(xì)胞、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

在這篇綜述中，我們探討了源自多能干細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病的基本原理和挑戰(zhàn)。

其次，我們還重點介紹了為這些試驗獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)鋪平道路的關(guān)鍵臨床前研究。

此外，我們還概述了迄今為止在治療脊髓損傷 (SCI)、帕金森病 (PD) 和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 等神經(jīng)退行性疾病方面進(jìn)行的臨床試驗的進(jìn)展和狀態(tài)，這些試驗將為開發(fā)針對其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括阿爾茨海默病和癲癇）的新型細(xì)胞療法鋪平道路。

什么多能干細(xì)胞

多能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells）是一類具有高度分化潛能的干細(xì)胞，能夠分化成幾乎所有類型的體細(xì)胞（如神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞等），但無法像全能干細(xì)胞（如受精卵）那樣獨立發(fā)育成完整的生命體。

多能干細(xì)胞是具有兩個主要關(guān)鍵特征的幼稚細(xì)胞群；

• 分化潛力：多能細(xì)胞可以分化為三個胚層（外胚層、內(nèi)胚層和中胚層），可產(chǎn)生200多種人體細(xì)胞類型；
• 自我更新能力：多能干細(xì)胞在適當(dāng)條件下可以無限復(fù)制，同時保持其多能性。這些特性使PSC適合用作治療應(yīng)用所需的大規(guī)模細(xì)胞制造的起始材料。

PSC有兩個主要來源：胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 。

hPSC作為臨床起始材料的標(biāo)準(zhǔn)化要求

隨著領(lǐng)域發(fā)展，人類多能干細(xì)胞（hPSC）作為細(xì)胞分化起始材料的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)化建議正在制定。標(biāo)準(zhǔn)化要求包括全面的質(zhì)量檢測，以支持向FDA或EMA提交的臨床申請（如IND/CTA）或上市申請（如BLA/MAA）。hPSC批次的放行標(biāo)準(zhǔn)需涵蓋：

• 多能性標(biāo)志物高表達(dá)（如SSEA-3/4、TRA-1-60/81及轉(zhuǎn)錄因子OCT4/SOX2/NANOG）；
• 基因組穩(wěn)定性驗證（核型分析、NGS/CGH檢測SNP/CNV等亞核型變異）；
• 分化潛能評估（體外/體內(nèi)三胚層分化能力，如畸胎瘤實驗）；
• 其他檢測（細(xì)胞形態(tài)、無菌性、表觀遺傳特征及免疫原性）。

臨床級hPSC是治療神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)細(xì)胞衍生基礎(chǔ)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)退行性疾病

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）由大腦（含視網(wǎng)膜）和脊髓組成，是控制人體功能的核心網(wǎng)絡(luò)，CNS的關(guān)鍵細(xì)胞群包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞群中的任何一個或多個出現(xiàn)任何功能障礙或損傷都可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。

神經(jīng)退行性疾病是一組異質(zhì)性疾病，其特征是神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、功能或活力逐漸喪失。這些疾病常常導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床功能障礙，包括認(rèn)知能力下降、運動功能障礙和感覺缺陷。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及細(xì)胞自主（神經(jīng)元內(nèi)部的內(nèi)在缺陷）和非細(xì)胞自主（鄰近細(xì)胞受外界因素影響）機制。

神經(jīng)元丟失通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，包括運動功能障礙，如肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 、帕金森病 (PD) 和脊髓損傷 (SCI) 等疾病所見，以及認(rèn)知能力下降和行為改變。

目前療法（如AD的膽堿酯酶抑制劑、PD的L-DOPA）僅緩解癥狀，亟需能延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的修飾療法（DMTs）。

再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞來源與監(jiān)管框架：多能干細(xì)胞療法的多學(xué)科協(xié)同發(fā)展

旨在替代、修復(fù)或再生受損細(xì)胞和組織以恢復(fù)正常功能的再生醫(yī)學(xué)，可能成為治療神經(jīng)退行性疾病有效的方式?？梢浦驳娜薈NS細(xì)胞（包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞）來源包括人多能干細(xì)胞（hPSC）、人胎兒腦組織、體細(xì)胞直接重編程及間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)譜系的部分轉(zhuǎn)化。

PSC的獨特性質(zhì)使其優(yōu)于其他細(xì)胞來源，PSC更易于獲取且能夠無限自我更新，從而可以大規(guī)模生產(chǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞。這對于滿足每個患者需要數(shù)百萬至數(shù)十億個細(xì)胞的臨床應(yīng)用需求尤為重要。此外，PSC具有分化成任何神經(jīng)元亞群（例如多巴胺能神經(jīng)元、運動神經(jīng)元等）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛力。這種多功能性使得能夠針對特定的神經(jīng)退行性疾病衍生出“量身定制的”細(xì)胞類型。這些潛在的細(xì)胞療法從臨床試驗到應(yīng)用非常復(fù)雜，需監(jiān)管機構(gòu)、臨床醫(yī)生、科研界和制藥行業(yè)的多學(xué)科協(xié)作。

隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，F(xiàn)DA和EMA等監(jiān)管機構(gòu)制定了嚴(yán)格的監(jiān)管指南。這為開發(fā)用于治療神經(jīng)退行性疾病和其他適應(yīng)癥的多能干細(xì)胞 (PSC) 衍生細(xì)胞療法提供了監(jiān)管指南。該指南涵蓋了產(chǎn)品開發(fā)的幾個關(guān)鍵方面，以確保安全性、有效性和質(zhì)量。

其中涵蓋三大方面：

• 臨床前研究（GLP條件下的毒性、致瘤性、免疫原性評估）；
• CMC流程（GMP標(biāo)準(zhǔn)下的原料、工藝及質(zhì)量控制，如無菌性、細(xì)胞純度/活性、核型分析等）；
• 臨床試驗設(shè)計（終點指標(biāo)、患者篩選、統(tǒng)計分析等）。

迄今為止，只有有限數(shù)量的細(xì)胞療法出現(xiàn)并進(jìn)入監(jiān)管部門批準(zhǔn)的首次人體臨床試驗。在這篇評論中，我們將重點介紹目前正在進(jìn)行臨床研究的針對神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵細(xì)胞療法，并討論成功開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化所需的基本臨床前和制造考慮因素。

多能干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究進(jìn)展

脊髓損傷 (SCI) 是一種由脊髓損傷引起的嚴(yán)重疾病，會導(dǎo)致?lián)p傷平面以下的運動、感覺和自主神經(jīng)功能喪失。人們探索了各種干預(yù)措施，包括使用糖皮質(zhì)激素、電壓門控通道調(diào)節(jié)和四環(huán)素類抗生素進(jìn)行治療。目前，尚無FDA批準(zhǔn)的治療方法可以有效逆轉(zhuǎn)SCI造成的神經(jīng)功能缺損。

細(xì)胞療法是一種有前景的策略：注射能夠與受損脊髓實質(zhì)相互作用、產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、刺激血管形成并誘導(dǎo)脫落軸突髓鞘再生的神經(jīng)細(xì)胞是一種有前途的SCI治療方法。

第一個利用人類胚胎來源的靶細(xì)胞進(jìn)行的開創(chuàng)性臨床試驗是由Geron公司于2010年進(jìn)行的，該試驗基于加州大學(xué)Hans Keirstead實驗室的研究成果（NCT01217008）。該技術(shù)后來被Lineage細(xì)胞治療公司收購，該公司繼續(xù)開發(fā)基于少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞 (OPC) 的療法。

在這些臨床前結(jié)果的支持下，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了使用hPSC衍生細(xì)胞的首個IND，用于首次人體1期臨床試驗。在該臨床試驗中，評估了在脊髓損傷 (SCI) 患者中移植源自hESC的人類少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞 (LCTOPC1) 的安全性。該試驗是一項開放標(biāo)簽、非隨機、非盲、非安慰劑對照研究，旨在確認(rèn)向腦實質(zhì)內(nèi)注射200萬個LCTOPC1細(xì)胞的安全性并監(jiān)測神經(jīng)功能的變化。

與較短的隨訪時間一致，10年隨訪的結(jié)果表明沒有與LCTOPC1細(xì)胞療法相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。沒有證據(jù)表明腫塊大小或神經(jīng)系統(tǒng)退化有差異，并且脊髓病變面積沒有擴(kuò)大。同樣，T2MRI信號變化也表明了損傷部位病變形成的預(yù)期變化。作為NCT05919563（一項延伸臨床試驗）的一部分，正在進(jìn)行長達(dá)15年的長期隨訪。

根據(jù)安全性臨床結(jié)果，啟動了一項有25名患者參與的開放標(biāo)簽、劑量遞增（1-2千萬個細(xì)胞）多中心臨床試驗 (NCT02302157)。一年的隨訪顯示，所有參與者都面臨至少一次不良事件 (AE)，報告了29起嚴(yán)重AE，其中少數(shù)事件與移植手術(shù)和免疫抑制有關(guān)。

所有參與者的MRI掃描結(jié)果均未顯示腫塊、炎癥引起的病變或腦室系統(tǒng)腫塊的變化。一年后，96%接受治療的患者至少一側(cè)身體恢復(fù)了至少一個水平的神經(jīng)功能，32%的患者至少一側(cè)身體恢復(fù)了至少兩個水平的神經(jīng)功能。近日日本iPS細(xì)胞治療脊髓損傷取得重大突破：通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)換為神經(jīng)干細(xì)胞，日本研究小組稱干細(xì)胞治療有助于改善脊髓損傷

這些結(jié)果支持LCTOPC1對頸椎SCI后參與者的安全性。作為延伸臨床試驗 (NCT05975424) 的一部分，正在進(jìn)行長達(dá)十年的長期隨訪。圖1總結(jié)了針對SCI進(jìn)行的臨床試驗。

多能干細(xì)胞治療帕金森病（PD）的研究進(jìn)展

帕金森病（PD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其特征是產(chǎn)生并釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的特定神經(jīng)細(xì)胞死亡。這些多巴胺能神經(jīng)元從中腦黑質(zhì)投射至紋狀體，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)平滑且平衡的肌肉運動。多巴胺能神經(jīng)元死亡會導(dǎo)致運動癥狀，如靜止性震顫、運動遲緩、肌肉僵直和姿勢不穩(wěn)；非運動癥狀包括認(rèn)知改變、情緒障礙、睡眠紊亂及自主神經(jīng)功能失調(diào)。

目前，藥物治療主要通過補充多巴胺或激動劑，或抑制多巴胺降解實現(xiàn)，但僅為對癥治療且效果不持久，無神經(jīng)保護(hù)作用。胚胎細(xì)胞移植曾被嘗試但療效不穩(wěn)定，且存在倫理與技術(shù)局限。多能干細(xì)胞衍生的多巴胺細(xì)胞療法有望突破這些瓶頸，成為更具潛力的治療手段。

首個使用iPSC/hESC來源多巴胺神經(jīng)元治療帕金森病的臨床試驗

1、日本團(tuán)隊（iPSC來源神經(jīng)元）

2018年，日本京都大學(xué)Jun Takahashi團(tuán)隊開展了全球首個使用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化的多巴胺神經(jīng)元治療帕金森病（PD）的I/IIa期臨床試驗（UMIN000033564/JMA-IIA00384），獲IRB和日本PMDA批準(zhǔn)。其核心技術(shù)包括：

• 分化優(yōu)化：通過分選Corin陽性細(xì)胞（底板標(biāo)志物）提高多巴胺神經(jīng)元分化效率；
• 臨床前驗證：在6-OHDA損傷大鼠模型中，移植細(xì)胞整合入宿主腦部并改善運動功能；免疫缺陷小鼠中未觀察到畸胎瘤或致瘤性；在PD猴模型中，移植細(xì)胞存活至少2年。

臨床試驗的目的是“評估將人類iPS細(xì)胞衍生的DA祖細(xì)胞移植到PD患者殼核中的安全性和有效性”。這是一項對7名患者進(jìn)行的單組、非隨機、開放的I/II期研究。 每次注射約有200,000個細(xì)胞以球體形式注射到大腦的殼核區(qū)域（共注射12次，約240萬個細(xì)胞）。初步報告顯示，該程序耐受性良好，沒有嚴(yán)重不良事件。旨在評估移植細(xì)胞存活率及其對運動癥狀影響的后續(xù)研究正在進(jìn)行中。

2、中國團(tuán)隊（hESC來源神經(jīng)元）

2017年，中國科學(xué)院王等團(tuán)隊啟動首個人胚胎干細(xì)胞（hESC）衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞治療PD的I/II期試驗（NCT03119636）。

相關(guān)閱讀：《協(xié)和新聞》安全有效 | 北京協(xié)和醫(yī)院“另辟蹊徑”移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病

臨床前研究顯示：MPTP誘導(dǎo)的PD猴模型中，移植后行為改善持續(xù)≥2年，且無腫瘤形成；

此外，臨床試驗計劃納入50例患者，通過立體定向紋狀體內(nèi)單次注射給藥，但迄今未公開后續(xù)結(jié)果。

Cyto Therapeutics的帕金森病I期臨床試驗（hpSC來源神經(jīng)干細(xì)胞）

2021年6月30日，一家總部位于加利福尼亞州的臨床階段生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)基于干細(xì)胞的療法和生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，宣布成功完成其劑量遞增1期臨床試驗（ClinicalTrials.gov標(biāo)識符：NCT02452723），試驗對象為12名患者。評估其主要候選藥物ISC-hpNSC?用于治療帕金森病 (PD) 的安全性、耐受性和初步療效。

臨床試驗設(shè)計：開放標(biāo)簽、劑量遞增研究（30/50/70百萬細(xì)胞/劑量，每組4人），隨訪5年（總數(shù)據(jù)收集6年）；細(xì)胞通過MRI引導(dǎo)立體定向手術(shù)植入尾狀核、殼核和黑質(zhì)。

中期結(jié)果（公司報告）：

• 安全性：移植后1年無腫瘤、感染或嚴(yán)重不良事件（SAEs）；
• 初步療效：6個月時，第二劑量組（50M）在Hauser運動日記、PD生活質(zhì)量評分和臨床總體印象中優(yōu)于低劑量組，呈現(xiàn)劑量依賴性改善；

此外，公司新聞稿指出，所有三個劑量組均未發(fā)生與ISC-hpNSC?細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，顯示至少12個月隨訪后的高安全性。

BlueRock Therapeutics的帕金森病I期臨床試驗（hESC來源多巴胺神經(jīng)元療法）

2021年，拜爾啟動了針對12名晚期帕金森病（PD）患者的I期臨床試驗，評估其MSK-DA01（BRT-DA01/Bemdaneprocel）細(xì)胞療法的安全性與初步療效。該療法采用人胚胎干細(xì)胞（hESC，WA09系）分化的中腦多巴胺神經(jīng)元，經(jīng)大規(guī)模生產(chǎn)后冷凍保存用于臨床。

該項I期臨床試驗 (NCT04802733) 旨在評估MSK-DA01細(xì)胞療法治療晚期帕金森病的安全性和耐受性。

在這項研究中，受試者在全身麻醉下接受DA神經(jīng)元移植到殼核。為患者提供為期一年的免疫抑制治療。在兩年內(nèi)評估了安全性、細(xì)胞存活率（通過MRI和PET掃描）、耐受性和對PD進(jìn)展的臨床效果。

研究結(jié)果發(fā)表在該公司的新聞稿中，顯示DA神經(jīng)元移植對所有12名患者都是安全且耐受性良好的。此外，研究顯示治療后至少一年有細(xì)胞存活的證據(jù)（經(jīng)PET掃描證實）。高劑量組患者的運動癥狀改善程度更大。

截止日前，在拜爾官網(wǎng)獲悉的信息得知，該公司2025年1月13日宣布——計劃啟動其帕金森病研究細(xì)胞療法bemdaneprocel的III期臨床試驗。這項名為exPDite-2的注冊試驗預(yù)計將于2025年上半年開始，將成為神經(jīng)退行性疾病同種異體細(xì)胞療法開發(fā)的重要里程碑。

Stem-PD臨床試驗：hESC來源多巴胺細(xì)胞治療帕金森病的安全性與劑量探索

研究背景與設(shè)計：由瑞典Skane大學(xué)醫(yī)院主導(dǎo)的STEM-PD試驗（NCT05635409，EudraCT 2021–001366-38）是一項多中心、單臂、劑量遞增的I期研究，旨在評估人胚胎干細(xì)胞（RC17 hESC系）分化的多巴胺細(xì)胞（STEM-PD產(chǎn)品）經(jīng)殼核內(nèi)移植治療帕金森病的安全性與耐受性。

該試驗于2022年啟動，共納入8名患者，分兩個劑量組：

• 低劑量組：每側(cè)殼核移植354萬細(xì)胞（預(yù)估最小治療劑量）；
• 高劑量組：劑量加倍（708萬細(xì)胞/側(cè)）。

臨床終點與評估指標(biāo)

• 主要終點（移植后12個月）：嚴(yán)重不良事件（SAEs）發(fā)生率；顱腦MRI排除占位性病變。
• 次要終點（移植后36個月）：運動功能：MDS-UPDRS III、移植誘導(dǎo)的運動障礙（GIDs）；認(rèn)知與生活質(zhì)量：MoCA、HVLT-R、PDQ-39等量表；非運動癥狀：PD NMSS（30分標(biāo)準(zhǔn)化量表）。

2024年，申辦方公布，第一次試驗獲得了積極的初步安全結(jié)果，從而可以評估下一次臨床劑量。

2023-2024年新增多能干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗概覽

1.Aspen Neuroscience的ANPD001試驗（NCT06344026）

ANPD001（自體iPSC衍生的DA神經(jīng)元）治療帕金森病的1/2a期研究 （NCT06344026）由Aspen Neuroscience贊助。

該試驗（NCT06344026）是一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的試驗，將ANPD001多巴胺能前體細(xì)胞雙側(cè)注射到殼核。移植后5年內(nèi)（通過腦部MRI和PET成像掃描）將評估對帕金森病癥狀、安全性和耐受性以及細(xì)胞存活率的影響。

• 帕金森病今日新聞：細(xì)胞療法ANPD001對前2次試驗的帕金森病患者群體來說是安全的

將評估長達(dá)一年至五年的主要結(jié)果安全性，即治療出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度（安全性和耐受性）。隨后每年通過電話評估安全性和耐受性，持續(xù)10年（總隨訪期為15年）。

2.自體iPSC多巴胺神經(jīng)元移植試驗（NCT06422208）

該項1期臨床試驗 (NCT06422208) 針對6名接受自體iPSC衍生多巴胺神經(jīng)元移植治療帕金森病的患者，該試驗基于Penelope J. Hallett博士的工作。

在該試驗中，將評估將冷凍保存的中腦 多巴胺神經(jīng)元移植到PD患者的殼核后進(jìn)行自體移植的安全性。將在移植后12個月和18個月測量嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。此外，將在移植后18個月分析次要療效運動表現(xiàn)，研究結(jié)果預(yù)計在2027年公布。

3.加州大學(xué)圣地亞哥分校的CT1-DAP001試驗（NCT06482268）

該試驗是一項單中心、開放標(biāo)簽、非對照試驗。本研究的主要目的是通過確定在雙側(cè)殼核中移植約4.2–5.4×106個多巴胺能祖細(xì)胞后不良事件（尤其是移植物擴(kuò)張）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，評估CT1-DAP001（人類iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能祖細(xì)胞）對七名PD患者的安全性。

其他目標(biāo)是通過評估帕金森病癥狀和臨床嚴(yán)重程度或進(jìn)展來評估CT1-DAP001的療效。

4.S.Biomedics的A9-DPC試驗（NCT05887466）

該項臨床試驗（NCT05887466）是一項開放標(biāo)簽、單中心、單劑量、劑量遞增、I/IIa期試驗，旨在評估胚胎干細(xì)胞衍生的A9多巴胺祖細(xì)胞（A9-DPC）治療PD患者的安全性和探索性療效，該試驗由S.Biomedics贊助。這項研究基于Dong-Wook實驗室進(jìn)行的臨床前工作。

最多12名患者將接受兩種劑量的治療，3.15×106個細(xì)胞（低劑量）和6名受試者接受6.30X10^6個細(xì)胞（高劑量）。將收集長達(dá)96周（約2年）的主要結(jié)果安全性指標(biāo)和次要療效指標(biāo)（如MDS-UPDRS總分、K-MMSE Hoehn&Yahr量表等），并與基線（治療前）進(jìn)行比較分析。

多能干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的研究進(jìn)展

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，特征為上下運動神經(jīng)元（MNs）的進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致肌肉癱瘓，患者通常在發(fā)病后3-5年內(nèi)因呼吸衰竭死亡?，F(xiàn)有藥物（利魯唑和依達(dá)拉奉）僅能輕微延緩疾病進(jìn)展，亟需能靶向病理機制的新型療法。

近年研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過非細(xì)胞自主機制（如谷氨酸毒性、氧化應(yīng)激調(diào)控失敗）參與ALS發(fā)病機制中發(fā)揮作用。這為細(xì)胞治療提供了新靶點。

AstroRx?星形膠質(zhì)細(xì)胞療法：從實驗室到臨床

臨床前研究突破

以色列公司Kadimastem開發(fā)的AstroRx?是一種人胚胎干細(xì)胞（hESC）分化的功能性星形膠質(zhì)細(xì)胞，其作用機制包括：

• 谷氨酸攝取緩解興奮性毒性
• 神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌（GDNF、BDNF等）
• 免疫調(diào)節(jié)與運動神經(jīng)元保護(hù)

在hSOD1G93A轉(zhuǎn)基因ALS小鼠模型中，鞘內(nèi)注射AstroRx?顯著延遲疾病發(fā)作并改善運動功能，且細(xì)胞在CNS內(nèi)長期存活（9個月）而無器官遷移。

人胚胎干細(xì)胞治療漸凍癥的I/IIa期臨床試驗（NCT03482050）

在Izrael等人研究結(jié)果的支持下，進(jìn)行了一項I/IIa期 (NCT03482050)、開放標(biāo)簽、劑量遞增臨床研究，以評估AstroRx?鞘內(nèi)移植對ALS患者的安全性、耐受性和治療效果。

結(jié)果表明，鞘內(nèi)注射1億或2.5億個AstroRx細(xì)胞的AstroRx?耐受性良好且安全，12個月的隨訪后未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件 (AE)。此外，研究表明，在兩個隊列中，在服用AstroRx?3個月后，ALSFRS-R下降速度顯著減緩，并在6個月和12個月的評估中恢復(fù)到治療前的速度。鞘內(nèi)注射后效果至少持續(xù)三個月。

AstroRx對ALS有什么作用？

AstroRx是一種基于細(xì)胞的研究性療法，目前正在進(jìn)行肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) 的早期臨床試驗。該療法旨在通過防止神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步受損來減緩ALS的進(jìn)展。

該療法由Kadimastem開發(fā)，于2018年獲得美國食品藥品管理局的孤兒藥資格，這提供了一系列激勵措施來加速該療法用于治療ALS的開發(fā)。

治療快照

治療名稱：	AstroRx
注射方式：	鞘內(nèi)（椎管內(nèi)）注射
臨床測試：	已在以色列完成1/2a期試驗；正在計劃在美國進(jìn)行2a期研究

基于這些結(jié)果，該公司公布FDA已批準(zhǔn)下一步II期臨床試驗的IND。計劃中的臨床試驗是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期研究，為期6個月，隨后進(jìn)行6個月的開放標(biāo)簽擴(kuò)展，以評估對30名ALS患者重復(fù)鞘內(nèi)注射冷凍保存的AstroRx?的安全性、有效性和耐受性。

技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動多能干細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞療法的突破

當(dāng)前技術(shù)進(jìn)步通過三大方向推動多能干細(xì)胞（PSC）衍生神經(jīng)細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用：

1）單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）、膜片鉗測序等高分辨率技術(shù)實現(xiàn)神經(jīng)元亞型精準(zhǔn)分選，如小鼠內(nèi)耳發(fā)育研究中鑒定的體感神經(jīng)元亞型為聽力損失治療提供新策略；

2）3D類器官技術(shù)（如視網(wǎng)膜類器官、皮質(zhì)類器官）模擬天然中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，顯著提升移植物與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能整合能力，實驗顯示其可形成血管化、電活動連接并參與宿主行為調(diào)控；

3）人工智能（AI）通過機器學(xué)習(xí)算法優(yōu)化細(xì)胞分化方案、監(jiān)控生產(chǎn)質(zhì)量，結(jié)合高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析，加速疾病特異性表型解析和藥物篩選。這些技術(shù)協(xié)同突破傳統(tǒng)療法局限，為帕金森病、脊髓損傷等神經(jīng)退行性疾病提供更精準(zhǔn)的細(xì)胞替代策略，同時也對技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化與倫理監(jiān)管提出新挑戰(zhàn)。

多能干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化的里程碑與未來使命

多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的探索已從實驗室走向臨床，為帕金森病、脊髓損傷等難治性疾病提供了前所未有的治療新方式。盡管當(dāng)前臨床數(shù)據(jù)仍有限，但早期試驗已展現(xiàn)出細(xì)胞替代的可行性與潛力 —— 例如，iPSC來源的多巴胺能神經(jīng)元移植使帕金森病患者運動功能改善持續(xù)12個月以上。這些成果不僅驗證了再生醫(yī)學(xué)的科學(xué)邏輯，更標(biāo)志著人類從“對癥治療”向“病因修復(fù)”的重大跨越。

作為再生醫(yī)學(xué)新媒體工作者，我們既是見證者也是推動者。在遵循循證醫(yī)學(xué)原則的同時，需以開放心態(tài)參與臨床試驗設(shè)計，關(guān)注患者報告結(jié)局（PROs）的真實反饋，將技術(shù)進(jìn)步切實轉(zhuǎn)化為患者福祉。

多能干細(xì)胞療法的最終目標(biāo)，不僅是延長生命長度，更在于重塑生命質(zhì)量——讓帕金森患者擺脫震顫束縛，使脊髓損傷者重獲行走尊嚴(yán)。這一愿景的實現(xiàn)，需要科學(xué)界、產(chǎn)業(yè)界、監(jiān)管機構(gòu)與社會各界的共同努力，而臨床視角的持續(xù)審視，將始終是指引方向的燈塔。

主要參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X25000109#b0310

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細(xì)胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。