強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，導致疼痛、僵硬和功能障礙。傳統(tǒng)治療方法雖能緩解部分癥狀，但難以從根本上改善患者的長期生活質(zhì)量。近年來，干細胞治療作為一種新興的再生醫(yī)學手段，為強直性脊柱炎患者帶來了新的希望。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，干細胞治療強直性脊柱炎具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問題：

那么，干細胞治療強直性脊柱炎的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)定？是什么機制和原理讓干細胞治療強直性脊柱炎短期成效轉(zhuǎn)化為長期穩(wěn)固？如何評估干細胞治療強直性脊柱炎患者的短期療效和長期療效？免疫排斥與個體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗數(shù)據(jù)，深度解析干細胞治療強直性脊柱炎從短期的疼痛緩解到長期關(guān)節(jié)活動度改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學決策依據(jù)。

干細胞治療強直性脊柱炎的四大機制

1、免疫調(diào)節(jié)作用

• 干細胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡，抑制過度活躍的免疫反應(yīng)。在強直性脊柱炎中，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自身關(guān)節(jié)組織，導致炎癥和損傷。干細胞能夠抑制 T 細胞、B 細胞等免疫細胞的增殖和活化，減少炎癥因子如腫瘤壞死因子 -α、白細胞介素 – 6 等的分泌，從而減輕炎癥反應(yīng)。
• 干細胞還可以誘導調(diào)節(jié)性 T 細胞的產(chǎn)生，這些細胞具有免疫抑制功能，能夠抑制自身免疫反應(yīng)，保護關(guān)節(jié)組織免受免疫攻擊。

2、分化與修復作用

• 干細胞具有分化為多種細胞類型的能力，在強直性脊柱炎的治療中，它們可以分化為軟骨細胞和骨細胞。
• 分化出的軟骨細胞能夠修復受損的關(guān)節(jié)軟骨，恢復關(guān)節(jié)的正常結(jié)構(gòu)和功能；分化出的骨細胞則有助于促進骨組織的再生和修復，改善因疾病導致的骨質(zhì)破壞和骨質(zhì)疏松。

3、歸巢作用

• 干細胞具有歸巢特性，能夠識別體內(nèi)的損傷信號，主動遷移到受損的關(guān)節(jié)部位。
• 在關(guān)節(jié)局部微環(huán)境的影響下，干細胞更傾向于向損傷組織定向分化和增殖，精準地對受損關(guān)節(jié)進行修復和再生，提高治療效果。

4、分泌細胞因子和生長因子

• 干細胞能夠分泌多種細胞因子和生長因子，如胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子 -β 等。
• 這些因子可以促進細胞的增殖、分化和存活，加速受損組織的修復和再生。同時，它們還可以調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，吸引其他修復細胞到損傷部位，共同參與組織修復過程。

干細胞通過“免疫調(diào)節(jié)-分化與修復-歸巢-分泌細胞和生長因子”四位一體的協(xié)同機制，實現(xiàn)從短期癥狀緩解到長期恢復。

評估干細胞治療強直性脊柱炎患者的短期療效和長期療效的標準有哪些

短期療效評估標準（1-12個月）

臨床癥狀和體征

• 疼痛程度：使用視覺模擬評分法（VAS）等工具評估患者脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等部位的疼痛程度，一般治療后短期內(nèi)若 VAS 評分較治療前明顯降低，提示疼痛緩解，治療有效。
• 晨僵時間：記錄患者晨起后關(guān)節(jié)僵硬的持續(xù)時間，若治療后晨僵時間顯著縮短，表明病情有所改善。
• 關(guān)節(jié)活動度：通過測量脊柱的前屈、后伸、側(cè)屈以及髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)的活動角度，評估關(guān)節(jié)功能。若治療后關(guān)節(jié)活動度較治療前有所增加，說明短期療效較好。

炎癥指標

• 血沉（ESR）：血沉是反映炎癥活動的常用指標，治療后短期內(nèi) ESR 若明顯下降，提示炎癥得到一定程度的控制。
• C 反應(yīng)蛋白（CRP）：CRP 也是炎癥反應(yīng)的敏感指標，其水平在治療后短期內(nèi)降低，常表明炎癥減輕，治療有效。

生活質(zhì)量評估

• 采用健康評估問卷（HAQ）等工具，評估患者在日常生活活動、疼痛、睡眠、心理狀態(tài)等方面的情況。若治療后短期內(nèi)患者在 HAQ 評分上有明顯改善，說明其生活質(zhì)量有所提高，干細胞治療取得了一定的短期療效。

長期療效評估標準（12個月以上）

臨床癥狀和體征

• 疾病復發(fā)情況：觀察患者在治療后的較長時間內(nèi)，強直性脊柱炎的癥狀是否再次出現(xiàn)或加重。若在數(shù)年甚至更長時間內(nèi)，患者未出現(xiàn)明顯的病情復發(fā)，或復發(fā)次數(shù)明顯減少、癥狀較輕，提示長期療效較好。
• 關(guān)節(jié)功能維持：長期跟蹤患者關(guān)節(jié)的活動度、脊柱的畸形進展情況等。若患者能長期保持較好的關(guān)節(jié)功能，脊柱畸形沒有進一步加重，甚至有所改善，表明干細胞治療對阻止疾病進展、維持關(guān)節(jié)和脊柱功能有良好的長期效果。

影像學檢查

• X 線、CT 檢查：通過觀察脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等部位的骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨贅形成等影像學表現(xiàn)的變化來評估療效。若治療后長期隨訪中，影像學顯示骨質(zhì)破壞停止進展，甚至有新骨形成、關(guān)節(jié)間隙有所改善等，說明干細胞治療對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的修復和穩(wěn)定起到了積極作用。
• MRI 檢查：能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨、骨髓水腫等病變。長期隨訪中，若 MRI 顯示關(guān)節(jié)軟骨損傷修復、骨髓水腫減輕或消失，提示干細胞治療對關(guān)節(jié)內(nèi)部組織的修復有長期益處。

免疫指標

• 自身抗體水平：監(jiān)測患者體內(nèi)與強直性脊柱炎相關(guān)的自身抗體，如抗核抗體、HLA – B27 等的水平變化。雖然 HLA – B27 一般不會因治療而轉(zhuǎn)陰，但其他自身抗體水平的穩(wěn)定或下降，可能反映出免疫系統(tǒng)的異常狀態(tài)得到了長期改善。
• 免疫細胞功能：檢測 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等免疫細胞的功能和數(shù)量變化。若治療后長期觀察到免疫細胞功能恢復正常，免疫失衡狀態(tài)得到糾正，表明干細胞治療對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用具有長期穩(wěn)定性。

生活質(zhì)量和工作能力

• 長期評估患者的生活質(zhì)量，包括身體功能、心理健康、社會活動等方面。若患者在較長時間內(nèi)能夠保持較高的生活質(zhì)量，像正常人一樣生活、工作、參與社會活動，沒有因疾病而受到明顯限制，說明干細胞治療不僅在控制病情上，而且在提高患者整體生活狀態(tài)方面都取得了良好的長期療效。

干細胞治療強直性脊柱炎：如何實現(xiàn)從短期的疼痛緩解到長期關(guān)節(jié)活動度改善？

短期療效：疼痛和免疫指標改善（1-12個月）

臨床案例一、

2017年6月27日，山東大學第二醫(yī)院艾莉,袁濤等醫(yī)學專家在國際期刊《Experimental and therapeutic medicine》上發(fā)布了一篇《輸注臍帶間充質(zhì)干細胞可緩解強直性脊柱炎癥狀》的研究結(jié)果。

患者接受了臍帶間充質(zhì)干細胞 (uMSC)?靜脈輸注。在臍帶間充質(zhì)干細胞治療期間評估并記錄了所有治療和不良反應(yīng)。

疼痛和關(guān)節(jié)活動程度改善

患者1：34歲，患腰痛20年，患者接受臍帶間充質(zhì)干細胞輸注。3個月后，患者輸注臍帶間充質(zhì)干細胞 7IU，腰痛緩解。隨訪6個月后患者自覺腰痛基本消失，1年后患者已停用所有藥物，身體狀況穩(wěn)定。

患者2：20歲，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)痛、腰痛2年。患者接受6IU臍帶間充質(zhì)干細胞輸注。3個月后患者感膝關(guān)節(jié)及下背部疼痛減輕，回院復查。6個月后患者下背部疼痛基本消失。1年后患者身體狀況保持穩(wěn)定，停止治療。

患者3：41歲，腰骶關(guān)節(jié)、左膝關(guān)節(jié)疼痛病史20年。患者接受6.1 IU臍帶間充質(zhì)干細胞輸注。3 個月后，下背部疼痛緩解，患者回來接受第二次 6 IU 劑量的臍帶 輸注。6 個月后，患者偶爾感到下背部疼痛，并回來檢查。1年后患者停用所有藥物，患者身體狀況保持穩(wěn)定。

患者4：男性，44歲，腰骶關(guān)節(jié)痛、胸骨痛病史5年。3個月后患者回訪癥狀緩解。患者因個人原因未參加6個月隨訪，1年后患者身體狀況穩(wěn)定，停止治療。

患者5：男性，17歲，患者接受5.4IU臍帶間充質(zhì)干細胞輸注， 3個月后患者感腰痛、膝關(guān)節(jié)痛減輕，再次輸注臍帶間充質(zhì)干細胞6 IU。6個月后患者第三次輸注臍帶間充質(zhì)干細胞6IU，患者能夠參加體育課并進行運動。一年后，患者停止服用所有藥物，身體狀況保持穩(wěn)定。

炎癥指標下降

每位患者治療前后的 ESR。3 位患者的 ESR 明顯下降。ESR，紅細胞沉降率。

每位患者治療前后的 CRP 水平。1 名患者的 CRP 水平降低，而其他 4 名患者的 CRP 水平保持穩(wěn)定并在正常范圍內(nèi)。CRP，C 反應(yīng)蛋白。

治療前后的BASDAI 評分。與對照組相比，治療后3 個月和6 個月的BASDAI 評分顯著降低。治療3 至6 個月期間患者的BASDAI 評分無顯著差異。 BASDAI，巴斯強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)。

安全性評估：移植期間和移植后沒有與臍帶間充質(zhì)干細胞輸注相關(guān)的其他不良反應(yīng)。這些結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對強直性脊柱炎患者是安全的。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細胞治療后，隨訪的一年內(nèi)，患者疼痛和關(guān)節(jié)活動程度改善，炎癥指標下降，移植期間和移植后沒有與臍帶間充質(zhì)干細胞輸注相關(guān)的其他不良反應(yīng)。可以達到干細胞治療強直性脊柱炎短期療效的目標。

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臨床案例二、

2014年10月1日中山大學孫中山紀念醫(yī)院在國際期刊《Sage Jounrals》上發(fā)布了一篇《同種異體間充質(zhì)干細胞靜脈輸注對非甾體抗炎藥治療無效的活動性強直性脊柱炎患者的療效和安全性：一項為期 20 周的臨床試驗》的研究成果。

研究了間充質(zhì)干細胞靜脈 (IV) 輸注對活動性強直性脊柱炎患者的療效，這些患者對 NSAID 的副作用反應(yīng)不佳或不能耐受。

臨床癥狀緩解：(A) 一名患者 (6.7%) 在僅輸注一次間充質(zhì)干細胞后就達到了 ASAS20 改善標準，所有患者 (100%) 在第四周都達到了該標準，并且至少保持了 8 周的療效。八名患者 (53.3%) 在第 16 周達到 ASAS20 改善標準，而沒有患者在第 20 周達到該標準。

兩名患者 (13.3%) 在輸注三次間充質(zhì)干細胞后達到 ASAS40 反應(yīng)標準，九名患者 (60.0%) 在第四周達到，六名患者 (40.0%) 在第八周達到，而第 12 周及之后沒有患者達到。在任何時間點均無患者達到 ASAS 部分緩解標準。

(B) 柱狀圖反映 31 名 AS 患者達到 ASAS20 改善標準的時間點以及維持 ASAS20 改善的各自持續(xù)時間。數(shù)據(jù)表明 31 名 AS 患者 ASAS20 的平均持續(xù)時間為 7.1 周。

間充質(zhì)干細胞IV輸注后療效評估指標變化的圖形表示：

(A)平均ASDAS-CRP評分從3.6±0.6下降至2.4±0.5，這是四次輸注間充質(zhì)干細胞后的最低值，然后緩慢增加（12周后）至3.2±0.8。平均總背痛、患者整體、僵硬和疲勞評分（B）以及平均CRP值（C）和BASFI、BASMI（D）也發(fā)現(xiàn)了類似的變化。如圖所示，平均ESR值與上述指標相比具有較小的范圍，并在第八周達到最小值（C）。

安全性評估：未出現(xiàn)新的強直性脊柱炎癥狀或體征，所有預(yù)先制定的實驗室檢查和放射學檢查均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的惡化。

結(jié)論：間充質(zhì)干細胞輸注后，患者的臨床癥狀改善，關(guān)節(jié)活動程度改善，未出現(xiàn)新的強直性脊柱炎癥狀或體征。可以達到干細胞治療強直性脊柱炎短期療效的目標。

長期療效：晨僵與關(guān)節(jié)活動程度改善（12個月以上）

臨床案例三、

2020年6月3日。辛辛那提大學在國際期刊《Journal of Oncology Pharmacy Practice》上發(fā)布了一篇《自體干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤后強直性脊柱炎同時緩解》的研究結(jié)果

疼痛完全緩解并且免疫指標改善：患者對移植的耐受性良好，細胞成功植入，并獲得了多發(fā)性骨髓瘤完全緩解，未檢測到M細胞尖峰，免疫固定學檢查陰性，輕鏈比率恢復正常。自移植后，她就不再服用依那西普，但她發(fā)現(xiàn)強直性脊柱炎相關(guān)的關(guān)節(jié)疼痛完全緩解，無需使用止痛藥。

安全性評估：未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。

結(jié)論：移植后兩年，患者強直性脊柱炎持續(xù)緩解，無復發(fā)或癥狀，患者繼續(xù)停用免疫抑制劑，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，可以達到干細胞治療強直性脊柱炎長期療效的目標。

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臨床案例四、

2022年9月30日，?VA阿爾馬佐夫”俄羅斯衛(wèi)生部在國際期刊《Rheumatology》上發(fā)布了一篇《自體造血干細胞移植治療活動性強直性脊柱炎（臨床觀察）》的研究結(jié)果。

晨僵與關(guān)節(jié)活動程度改善：在治療的第一年，我們觀察到顯著積極的臨床和實驗室動態(tài)，表現(xiàn)為疼痛綜合征減少、ESR 和 CRP 水平正常化、BASDAI 指數(shù)下降至 3.2 分，ASDAS-CRP 指數(shù)下降至 1.8 分。隨后，在 3 年的時間里，治療效果逐漸增強：BASDAI 活動指數(shù)下降至 1.6 分，ASDAS-CRP 下降至 1.2 分，CRP 水平下降至 5.8 mg/l（正常值最高為 10 mg/l），ESR 為 9 mm/h。

安全性評估：未發(fā)生嚴重不良事件。

結(jié)論：用標準劑量的蘇金單抗治療 IL-17A 可以以高安全性控制疾病活動 3 年，未見嚴重不良事件，可以達到干細胞治療強直性脊柱炎長期療效的目標。

影響干細胞治療強直性脊柱炎的因素有哪些？

患者自身因素

• 病情嚴重程度：早期強直性脊柱炎患者關(guān)節(jié)損傷較輕，炎癥反應(yīng)相對局限，干細胞治療后，更易發(fā)揮修復和免疫調(diào)節(jié)作用，療效較好。而晚期患者往往存在嚴重的關(guān)節(jié)畸形、骨質(zhì)破壞及脊柱融合，干細胞難以完全逆轉(zhuǎn)已有的結(jié)構(gòu)改變，治療效果可能會受到一定限制。
• 個體免疫狀態(tài)：患者自身的免疫系統(tǒng)狀態(tài)對干細胞治療效果有重要影響。免疫功能過于亢進或低下都可能影響干細胞的存活、增殖和分化。例如，免疫系統(tǒng)過度活躍可能會對輸入的干細胞產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，降低干細胞的存活率和功能發(fā)揮；而免疫功能低下則可能影響干細胞對免疫調(diào)節(jié)作用的發(fā)揮，不利于病情控制。
• 合并疾病：若患者同時合并有其他慢性疾病，如糖尿病、心血管疾病等，可能會影響身體的內(nèi)環(huán)境和代謝狀態(tài)，進而影響干細胞的治療效果。例如，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可能不利于干細胞的存活和分化，同時也會增加感染等并發(fā)癥的風險，影響治療的安全性和有效性。

干細胞相關(guān)因素

• 干細胞來源：不同來源的干細胞在特性和功能上存在差異。例如，間充質(zhì)干細胞是目前治療強直性脊柱炎常用的干細胞類型，其來源廣泛，包括骨髓、脂肪、臍帶等。骨髓來源的間充質(zhì)干細胞具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力，但獲取過程相對復雜，且細胞數(shù)量有限；脂肪來源的間充質(zhì)干細胞易于獲取，數(shù)量豐富，但在免疫調(diào)節(jié)和分化能力上可能稍遜于骨髓來源的干細胞；臍帶間充質(zhì)干細胞則具有免疫原性低、增殖能力強等優(yōu)點。
• 干細胞質(zhì)量：干細胞的活性、純度、數(shù)量等質(zhì)量指標直接關(guān)系到治療效果。高質(zhì)量的干細胞應(yīng)具有較高的活性和純度，且數(shù)量充足。如果干細胞在采集、培養(yǎng)、儲存過程中受到污染、操作不當或培養(yǎng)條件不佳等因素影響，可能導致干細胞質(zhì)量下降，影響其在體內(nèi)的治療作用。
• 干細胞制備與處理：干細胞的制備過程包括采集、分離、培養(yǎng)、擴增等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)的操作都需要嚴格遵循標準規(guī)范。例如，在培養(yǎng)過程中，培養(yǎng)基的成分、培養(yǎng)溫度、氣體環(huán)境等條件的細微變化都可能影響干細胞的生物學特性。此外，對干細胞進行適當?shù)念A(yù)處理，如基因修飾、添加生長因子等，可能會增強干細胞的治療效果，但這也需要精確的操作和嚴格的質(zhì)量控制。

治療方案因素

• 移植途徑：干細胞的移植途徑有多種，如靜脈輸注、關(guān)節(jié)腔注射、脊柱局部注射等。不同的移植途徑會影響干細胞在體內(nèi)的分布和歸巢效率。靜脈輸注操作簡便，可使干細胞廣泛分布于全身，但到達病變部位的干細胞數(shù)量相對較少；關(guān)節(jié)腔注射和脊柱局部注射能將干細胞直接輸送到病變部位，提高局部干細胞濃度，但可能存在注射范圍有限、操作難度較大等問題。
• 治療時機：選擇合適的治療時機對于干細胞治療效果至關(guān)重要。一般來說，在強直性脊柱炎的早期階段，炎癥反應(yīng)較為活躍，此時進行干細胞治療，能夠更好地發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用，抑制炎癥進展，同時促進受損組織的修復。如果疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期，關(guān)節(jié)和脊柱的結(jié)構(gòu)破壞嚴重，干細胞治療雖然仍能起到一定的緩解癥狀和阻止病情進一步惡化的作用，但難以達到理想的治療效果。
• 治療劑量與療程：干細胞的治療劑量和療程需要根據(jù)患者的具體情況進行個體化調(diào)整。劑量過低可能無法達到有效的治療效果，而劑量過高則可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風險。同樣，療程過短可能無法持續(xù)發(fā)揮干細胞的治療作用，而療程過長則可能帶來不必要的經(jīng)濟負擔和潛在風險。

其他因素

• 術(shù)后護理與康復：干細胞治療后，患者需要進行適當?shù)男g(shù)后護理和康復訓練。合理的護理措施包括休息、飲食調(diào)整、預(yù)防感染等，有助于為干細胞在體內(nèi)的存活和發(fā)揮作用創(chuàng)造良好的條件。康復訓練則可以幫助患者改善關(guān)節(jié)功能、增強肌肉力量、提高身體的活動能力，促進整體康復。如果患者術(shù)后護理不當或不配合康復訓練，可能會影響治療效果。
• 心理因素：患者的心理狀態(tài)對治療效果也有一定的影響。積極樂觀的心態(tài)有助于提高患者的依從性，使其更好地配合治療和康復訓練。同時，心理狀態(tài)也會影響患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能，良好的心理狀態(tài)有利于維持身體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，促進干細胞治療效果的發(fā)揮。相反，焦慮、抑郁等不良情緒可能會抑制免疫系統(tǒng)功能，影響治療效果。

總結(jié)

干細胞治療強直性脊柱炎的長期療效不僅體現(xiàn)在癥狀緩解上，更在于其對患者關(guān)節(jié)活動度的全面提升。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、促進組織修復和改善微環(huán)境，干細胞為患者提供了一種從根源上改善病情的可能。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的逐步成熟，干細胞治療有望成為強直性脊柱炎患者長期管理的新選擇。

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參考資料：

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2、Effects and Safety of Allogenic Mesenchymal Stem Cell Intravenous Infusion in Active Ankylosing Spondylitis Patients who Failed NSAIDs: A 20-Week Clinical Trial.https://journals.sagepub.com/doi/full/10.3727/096368913X667727

3、Shaikh H, Bakalov V, Shaikh S, Khattab A, Sadashiv S. Synchronous remission of ankylosing spondylitis after autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. J Oncol Pharmacol Pract. 2020;27(1):232-234. doi: 10.1177/1078155220927750

4、https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Transplantaciya_autologichnyh_gemopoeticheskih_stvolovyh_kletok_c_celyyu_lecheniya_aktivnogo_ankiloziruyuschego_spondilita_klinicheskoe_nablyudenie/#ixzz8qhGQ6T45

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