干細胞治療慢加急性肝衰竭患者的臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評價和薈萃分析

背景

慢加急性肝衰竭 (ACLF) 是一個全球性的醫(yī)學問題，患病率高，嚴重，危及高危人群的生命。ACLF發(fā)生在患有未確診或先前確診的慢性肝病 (CLD) 的患者中，與凝血病和黃疸等急性肝損傷不同，并且在4周內(nèi)因部位和/或腦病而并發(fā)。ACLF通常伴有多器官功能衰竭，進展快，生存率低。肝移植是唯一已證明有益的解決方案，但疾病的快速進展和供體的缺乏限制了其應(yīng)用。因此，尋找安全有效的ACLF治療方法迫在眉睫。

如今，一種新的治療策略——干細胞療法開始應(yīng)用于慢加急性肝衰竭的治療。干細胞是一種未分化的細胞，能夠無限增殖。造血干細胞（HSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和未分選骨髓細胞（BMCs）等細胞均已被用于肝病的干細胞治療。

2018年5月10日，首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《干細胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)評價與薈萃分析》的研究結(jié)果。

多項臨床研究研究了干細胞治療對慢加急性肝衰竭患者的影響。從早期的概念研究到更大規(guī)模的隨機對照試驗 (RCT)，這些研究的結(jié)果表明，干細胞療法是安全的，并且對慢加急性肝衰竭有益。但這些研究存在樣本量小、缺乏對照組等不足。同時，一些研究對干細胞治療的效果提供了相互矛盾的結(jié)果。因此，干細胞治療慢加急性肝衰竭的療效仍存在爭議。本綜述的目的是評估干細胞療法治療慢加急性肝衰竭患者的臨床療效。

方法

Cochrane 圖書館、OVID、EMBASE和PUBMED被檢索到2017年12月。評估慢加急性肝衰竭患者干細胞治療的隨機和非隨機研究均被納入。結(jié)果指標是總膽紅素 (TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、國際標準化比值 (INR)、白蛋白 (ALB) 和終末期肝病模型 (MELD) 評分。

結(jié)果

包括四項隨機對照試驗和六項非隨機對照試驗。干細胞治療后1、3、12個月時，TBIL水平顯著下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。與對照組相比，短期內(nèi)ALT水平顯著降低 (p<0.00001)。與對照組相比，INR 水平?jīng)]有明顯變化 (p=0.64)。與對照組相比，ALB水平顯著增加 (p<0.0001)。干細胞治療組和對照組之間的MELD評分存在顯著差異 (p=0.008)。還根據(jù)干細胞類型對3個月的臨床表現(xiàn)進行了進一步的亞組分析。

結(jié)論

本研究表明，慢加急性肝衰竭患者的短期干細胞治療臨床結(jié)果令人滿意。間充質(zhì)干細胞在慢加急性肝衰竭干細胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。然而，更多的注意力應(yīng)該集中在大容量中心的臨床試驗上。

詳細結(jié)果

結(jié)果評估

（1）明確報告干細胞治療適應(yīng)癥；(2)至少比較以下結(jié)局之一：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、國際標準化比值(INR)、終末期肝病模型(MELD)評分。

干細胞療法改善肝功能并減少肝損傷

在晚期肝病中，血清ALB（肝臟產(chǎn)生的主要蛋白質(zhì)）的水平降低。INR反映凝血功能。肝臟是大多數(shù)凝血因子和多種抗凝血酶合成的場所。晚期肝病可使凝血因子合成明顯減少，影響凝血功能。

我們分析了ALB和INR水平，以研究干細胞療法對肝臟合成功能的影響。與對照組相比，干細胞治療后ALB 水平顯著升高 (p<0.0001)。但應(yīng)考慮ALB水平的異質(zhì)性（p<0.00001；I²=87%）。亞組分析顯示，干細胞治療后9、12、24個月ALB水平顯著升高（圖2）。

與對照組相比，INR水平未顯示任何顯著變化 (p=0.64)。然而，這些研究中的異質(zhì)性特別高，盡管進行了亞組分析（I²：82-95%）（圖3)。

ALT是肝細胞中的一種酶；當肝細胞受損時，它會泄漏到全身循環(huán)中。它被認為是肝臟炎癥的特定指標。TBIL 水平可在膽道或肝臟疾病中升高。

在這項研究中，還通過分析 TBIL 和 ALT 水平來評估干細胞療法對減輕肝損傷的作用。干細胞治療后1、3、12個月，TBIL 水平顯著下降（p=0.0008；p=0.04；p=0.007）。與對照組相比，在1周、6、9和24個月時間點均無顯著性差異（圖4）。除3、6 和9個月外，未檢測到關(guān)于TBIL水平的異質(zhì)性。但這只能通過一兩項研究來解釋。

與對照組相比，干細胞治療后ALT水平顯著降低（p<0.00001）（圖5）。亞組分析顯示，干細胞治療組ALT水平也有所降低，在1周、1個月和6個月時間點均低于基線和相應(yīng)對照組。干細胞治療后9、12和24個月時ALT水平無顯著差異。關(guān)于1周、6和9個月時的ALT水平，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性。但是，應(yīng)考慮1、3和12個月時 ALT水平的異質(zhì)性。但這只能通過一兩項研究來解釋。

干細胞療法降低了慢加急性肝衰竭患者的終末期肝病評分模型的評分

MELD評分主要用于評估終末期肝病的預(yù)后。我們觀察到干細胞治療組和對照組的MELD評分均有所下降。干細胞治療組和對照組之間存在顯著差異 (p =0.008)（圖6）。此外，盡管進行了亞組分析，但這些研究的異質(zhì)性很高 (I ² : 62–100%)。但這也可以僅通過一兩項研究來解釋。

根據(jù)干細胞類型對3個月的臨床表現(xiàn)進行進一步亞組分析

由于高度異質(zhì)性，我們在干細胞治療后3個月繼續(xù)對干細胞類型的影響進行亞組分析（圖7)。對于ALB，異質(zhì)性在BM-MSCs和BM-MNCs中仍然很明顯 (I² : 91–97%)，在UC-MSCs中不高 (I²=65%)。

結(jié)果表明，在BM-MSCs組中未發(fā)現(xiàn) INR 的異質(zhì)性 (I²=0%)。與對照組相比，INR有顯著變化 (p=0.004)。然而，這是2項研究的薈萃分析結(jié)果。結(jié)果可信度不高。至于TBIL，UC-MSC和BM-MNC的異質(zhì)性沒有差異（I²= 0%；I²=56%）。

UC-MSCs似乎比BM-MNCs在降低TBIL方面有更好的效果 (p=0.01)。隨訪3個月干細胞類型對ALT的影響進行亞組分析后，顯示未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I²=20%)。干細胞療法可以在3個月的隨訪中顯著減少肝損傷 (p<0.00001)。BM-MSCs可以明顯降低ALT水平，優(yōu)于其他干細胞類型 (p<0.00001)。

對于MELD評分，在對干細胞類型的影響進行亞組分析后，仍存在較高的異質(zhì)性（I²=87%），主要存在于BM-MSCs組。這表明 UC-MSCs可以顯著降低MELD評分，在3個月的隨訪中優(yōu)于BM-MNCs (p < 0.001)。

討論

ACLF是一種嚴重危及生命的疾病，患病率很高。由于ACLF進展快、生存率低，迫切需要尋找一種安全有效的ACLF治療方法。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)干細胞療法能夠改善肝功能并減輕肝損傷。同時，干細胞治療還可以降低ACLF患者的MELD評分。這些結(jié)果表明，干細胞療法可被認為是改善ACLF患者肝功能的潛在補充治療方法。

干細胞的免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)功能已被證明對治療多種疾病具有治療價值，包括自身免疫性疾病、糖尿病、心肌梗塞和器官治療排斥反應(yīng)。目前的系統(tǒng)評價和薈萃分析強調(diào)了干細胞治療ACLF患者的可行性。在移植過程中，干細胞，尤其是間充質(zhì)干細胞，不僅可以分化為相應(yīng)的組織細胞，而且對各器官具有很強的免疫調(diào)節(jié)作用，如抑制受體體內(nèi)T細胞的增殖，改變T細胞亞群的比例等。及B細胞功能，抑制樹突狀細胞分化和NK細胞增殖，減少炎性細胞因子數(shù)量，增加抗炎細胞因子數(shù)量，調(diào)節(jié)免疫異常和紊亂，改善受損區(qū)域周圍的炎性環(huán)境。

臨床監(jiān)測，這項研究表明干細胞療法改善了肝臟的合成功能。ALB水平在干細胞治療后 9、12、24 個月顯著增加。

干細胞療法顯著降低了1、3、12個月時的TBIL水平。干細胞治療組的ALT水平也逐漸下降，在1周、1個月和6個月時間點均低于基線和相應(yīng)對照組。

在這項研究中，干細胞治療組和對照組之間存在顯著差異。提示干細胞治療可降低MELD評分，改善ACLF患者的預(yù)后，從而減輕供肝不足的社會負擔。

結(jié)論

本研究表明干細胞治療的短期臨床結(jié)果在ACLF患者中是令人滿意的。同時，MSCs在ACLF干細胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。然而，更多的注意力應(yīng)該集中在大型多中心臨床試驗和進一步的基礎(chǔ)研究上。此外，需要精心設(shè)計的隨機對照試驗來驗證長期結(jié)果的臨床有效性。

參考資料：Xue R, Meng Q, Dong J, Li J, Yao Q, Zhu Y, Yu H. Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med. 2018 May 10;16(1):126. doi: 10.1186/s12967-018-1464-0. PMID: 29747694; PMCID: PMC5946490.