靶向修復(fù)大腦：移植人類干細(xì)胞衍生的A10神經(jīng)元，為治療抑郁癥提供新策略

2025年8月11日，中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所聯(lián)合優(yōu)力生物等研究機(jī)構(gòu)在頂級(jí)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上發(fā)表了一項(xiàng)里程碑“人類干細(xì)胞來源的A10多巴胺能神經(jīng)元特異性整合到小鼠神經(jīng)回路中并改善抑郁樣行為”的研究，并被選為封面文章[1]。

該研究首次證明，移植干細(xì)胞來源的特定亞型神經(jīng)元能夠精準(zhǔn)修復(fù)大腦受損的神經(jīng)環(huán)路，從而有效改善抑郁樣行為，為精神疾病的細(xì)胞治療帶來了革命性的突破。

一、抑郁癥的治療困境與A10神經(jīng)元的希望

抑郁癥是21世紀(jì)最常見的精神障礙之一，預(yù)計(jì)到2030年將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的三大原因之一。盡管現(xiàn)有抗抑郁藥物在臨床上得到廣泛應(yīng)用，但仍約有三分之一的患者屬于難治性抑郁癥（TRD），對(duì)所有藥物治療反應(yīng)不佳。

患者表現(xiàn)出的核心癥狀，如快感缺乏、動(dòng)機(jī)不足和焦慮，與大腦中一類特定的多巴胺能神經(jīng)元——A10亞型神經(jīng)元——的功能紊亂密切相關(guān)。這些神經(jīng)元主要位于腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），負(fù)責(zé)調(diào)控大腦的獎(jiǎng)賞、動(dòng)機(jī)和情緒回路。

然而，長(zhǎng)期以來，領(lǐng)域內(nèi)面臨兩大挑戰(zhàn)：第一，如何從人類多能干細(xì)胞（hPSC）中高效、特異地規(guī)模化生產(chǎn)A10神經(jīng)元？第二，移植后的神經(jīng)元能否在復(fù)雜的大腦中找到正確的“位置”并成功“上崗”，實(shí)現(xiàn)功能整合？本研究正是對(duì)這兩個(gè)關(guān)鍵問題的有力回答。

二、方法突破：高效生成A10神經(jīng)元的“GAD”配方

研究團(tuán)隊(duì)的首要任務(wù)是建立一種高效、穩(wěn)定的分化方案，以獲得高純度的A10樣多巴胺能神經(jīng)元。

該過程的核心是一個(gè)多階段分化方案，并在一個(gè)特定的時(shí)間窗口使用關(guān)鍵的因子組合進(jìn)行干預(yù)。其巧妙的策略在于：A9和A10亞型神經(jīng)元擁有共同的早期發(fā)育路徑，因此研究保留了產(chǎn)生mDA祖細(xì)胞的既定早期方案（圖1A）。

關(guān)鍵的區(qū)別在于分化中后期。研究發(fā)現(xiàn)，在特定的“第V階段” ，使用由膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、抗壞血酸（AA）和γ-分泌酶抑制劑DAPT組成的“GAD” 混合物進(jìn)行處理一周，是誘導(dǎo)A10亞型特化的最優(yōu)窗口，能最高效地產(chǎn)生共表達(dá)酪氨酸羥化酶（TH）和鈣結(jié)合蛋白（CALB1）的A10樣神經(jīng)元。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種“GAD”組合對(duì)于生成A10樣神經(jīng)元是必要且充分的。去除其中任何一種因子都會(huì)顯著損害A10神經(jīng)元的產(chǎn)生，而必須三者同時(shí)使用才有效。最終生成的細(xì)胞絕大多數(shù)表達(dá)中腦多巴胺能神經(jīng)元的標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子（如OTX2, EN1, FOXA2），并表現(xiàn)出正確的電生理特性，證明了其真實(shí)的細(xì)胞身份。

三、 核心發(fā)現(xiàn)：A10神經(jīng)元內(nèi)在的“GPS”導(dǎo)航能力

在成功獲得高純度的A10樣神經(jīng)元后，下一個(gè)關(guān)鍵問題是：這些在體外制造的細(xì)胞，移植后能否在體內(nèi)找到正確的“工作崗位”？

為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了精妙的移植實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，無論將hPSC衍生的A10多巴胺能神經(jīng)元移植到小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA，原位移植）還是伏隔核（NAc，異位移植），這些細(xì)胞都展現(xiàn)出了一種驚人的內(nèi)在本能：它們能夠精準(zhǔn)地投射至內(nèi)源性A10神經(jīng)元的所有天然靶腦區(qū)，并特異性地整合到宿主的神經(jīng)環(huán)路中，與宿主神經(jīng)元形成功能連接（圖2A）。

該結(jié)果表明，A10多巴胺能神經(jīng)元具有顯著的亞型特異性和與生俱來的精準(zhǔn)環(huán)路整合能力，就像腦中自帶了一套精密的“GPS導(dǎo)航系統(tǒng)”，確保它們能夠重建功能失調(diào)的中腦邊緣多巴胺通路。

四、功能驗(yàn)證：精準(zhǔn)激活移植神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)抑郁行為

細(xì)胞成功整合后，最令人振奮的問題是：它們是否能功能性地改善疾病行為？為了回答這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了先進(jìn)的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)。

他們通過CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了一種特殊的干細(xì)胞系，能夠選擇性地在移植的A10神經(jīng)元中表達(dá)一種可被藥物CNO激活的受體（hM3Dq）。這使得研究人員可以在特定時(shí)間，精準(zhǔn)地“開啟”這些移植神經(jīng)元的活動(dòng)（圖3A）。

在行為學(xué)層面，結(jié)果非常顯著：

• 在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，激活移植到伏隔核的A10神經(jīng)元，小鼠立刻表現(xiàn)出明顯的抗焦慮樣行為。

• 在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型中，激活這些神經(jīng)元能顯著改善抑郁樣行為：恢復(fù)蔗糖偏好（逆轉(zhuǎn)快感缺乏） 并大幅減少在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間（減輕行為絕望）。

機(jī)制探究揭示了行為改善背后的原因：通過體內(nèi)微透析技術(shù)，研究人員證實(shí)，激活移植的神經(jīng)元能顯著提升伏隔核區(qū)域的多巴胺水平。這直接證明了移植的神經(jīng)元不僅結(jié)構(gòu)上整合了，更能功能性地釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而調(diào)控行為。多巴胺水平的恢復(fù)，正是其發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵分子機(jī)制。

五、 總結(jié)與展望：邁向精神疾病的精準(zhǔn)細(xì)胞治療

本研究首次證明，移植hPSC衍生的特定神經(jīng)元亞型（A10） 可以精準(zhǔn)重建該神經(jīng)環(huán)路，并有效改善模型小鼠的行為異常。

這項(xiàng)工作的意義遠(yuǎn)不止于抑郁癥。它提供了一個(gè)強(qiáng)大的“概念驗(yàn)證”：即通過細(xì)胞移植來專門重建某一條功能失調(diào)的神經(jīng)回路，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜精神疾病的精準(zhǔn)治療。

這為未來干細(xì)胞治療抑郁癥、成癮、雙相情感障礙等與多巴胺系統(tǒng)相關(guān)的疾病，開辟了一種全新的、充滿希望的細(xì)胞治療思路。

參考資料：

[1]:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00264-4

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