山東大學(xué)齊魯醫(yī)院：干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可改善膝關(guān)節(jié)功能并減輕疼痛

近期，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科在《Journal of Personalized Medicine》期刊雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于自體干細(xì)胞關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在2019年3月-2020年1干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可改善膝關(guān)節(jié)功能并減輕疼痛。然而，改善的膝關(guān)節(jié)功能并未持續(xù)，注射后9-12個(gè)月出現(xiàn)最佳結(jié)果，軟骨再生仍有待研究。

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種由多種因素引起的關(guān)節(jié)退行性疾病,可導(dǎo)致不可逆的軟骨損傷、軟骨下骨硬化和滑膜炎。它是由關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨退化引起的。根據(jù)之前的一項(xiàng)調(diào)查，全世界約有9.6%的男性和18%的女性超過60歲患有癥狀性O(shè)A。

目前，提倡多種治療膝關(guān)節(jié)OA的方法，例如改變生活方式和藥物治療。然而，隨著疾病的進(jìn)展，晚期膝關(guān)節(jié)OA最終需要進(jìn)行關(guān)節(jié)手術(shù)。目前尚不清楚如何逆轉(zhuǎn)膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

微碎片脂肪組織（MF-AT）由三維生物支架和細(xì)胞集落組成，其中三維生物支架由膠原蛋白和結(jié)締組織以及微血管網(wǎng)絡(luò)組成，成簇細(xì)胞由周細(xì)胞、脂肪細(xì)胞組成和MSCs等。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是多能干細(xì)胞，具有在體內(nèi)多種組織中自我更新和多向分化的潛力。具有易擴(kuò)增、自我更新、多樣性和低免疫原性等特點(diǎn)，通常來(lái)源于脂肪組織、臍帶血或骨髓。研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以治療膝關(guān)節(jié)軟骨。自體MF-AT中包含的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 是眾多具有分化成關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞能力的間充質(zhì)干細(xì)胞之一。

此外，已檢測(cè)到100多種細(xì)胞因子賦予MF-AT強(qiáng)大的抗菌、抗炎和抗細(xì)胞凋亡特性，促進(jìn)血管再生和組織修復(fù)。盡管既往研究證實(shí)了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體MF-AT治療膝OA的有效性，但MF-AT的有效時(shí)間和給藥間隔仍有待探索。

因此，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性干預(yù)研究，以評(píng)估關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體MF-AT的臨床效果隨時(shí)間的變化及其對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者軟骨修復(fù)的影響。本研究目的如下： 

• 1.自體MF-AT對(duì)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的影響及持續(xù)時(shí)間；
• 2.對(duì)軟骨修復(fù)的作用；
• 3.它的安全性。

方法：2019年3月至2020年12月，20名50至65歲患有膝骨關(guān)節(jié)炎的受試者（40個(gè)膝蓋）被納入研究，并單次注射自體MF-A。所有患者的數(shù)據(jù)都是前瞻性收集的。

西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)、膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分 (KSS)、特殊外科醫(yī)院 (HSS) 評(píng)分、視覺模擬評(píng)分 (VAS) 疼痛評(píng)分、磁共振成像 (MRI) 上軟骨Recht等級(jí)的變化和在注射前和注射后3、6、9、12和18個(gè)月分析不良事件。

手術(shù)過程如圖1所示

( a )：生理鹽水袋（3-5L）；( b )：入口夾；( c )：出線夾；( d )：廢液袋：收集油脂和血渣；( e )：最終產(chǎn)品；( f )：原始脂肪組織；( g )：搖勻乳化后的脂肪組織；( h )：原始脂肪組織入口；( i )：最終產(chǎn)品收集口；( j )：自體微碎片脂肪組織。結(jié)果膝關(guān)節(jié)功能結(jié)果

WOMAC評(píng)分

在末次隨訪時(shí)，注射后20名患者的WOMAC評(píng)分從注射前的24.87±1.44提高到注射后18個(gè)月的17.13±12.33 (p<0.05)。20例患者WOMAC評(píng)分從注射前至注射后3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月持續(xù)下降（P?<0.05）。比較注射后9個(gè)月和12個(gè)月的評(píng)分（p>0.05）（表2（A和B）），結(jié)果表明注射后9個(gè)月和12個(gè)月之間沒有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明，20名患者在應(yīng)用MF-AT后9-12個(gè)月膝關(guān)節(jié)功能最佳。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參見表2和圖3。

表2：隨訪期間膝關(guān)節(jié)功能結(jié)果的變化。

WOMAC：西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)；VAS：視覺模擬量表；KSS：膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分；HSS：醫(yī)院特殊手術(shù)評(píng)分；SD：標(biāo)準(zhǔn)誤差。

KSS和HSS分?jǐn)?shù)：經(jīng)過18個(gè)月的隨訪，患者的KSS從77.73±11.71提高到90.6±6.49，HSS評(píng)分從79.73±8.91提高到89.07±6.98。注射前和注射后18個(gè)月的評(píng)分之間存在顯著差異（p<0.05，如表2?(E–H) 和圖3所示）。

VAS疼痛評(píng)分：從注射前至注射后3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月，患者VAS疼痛評(píng)分持續(xù)下降（從4.2±1.42分降至0.4±0.63分），與注射前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ p<0.05） , 如表2?(C和D) 和圖3?)所示。VAS疼痛評(píng)分從注射后9個(gè)月逐漸增加到12和18個(gè)月（從0.4±0.63到1.73±0. 88，p<0.05）。但注射后18個(gè)月與注射前相比，評(píng)分有所提高，差異有顯著性（p<0.05)，說(shuō)明注射后18個(gè)月，患者疼痛癥狀有所緩解，且應(yīng)用MF-AT后第9個(gè)月疼痛癥狀最輕，效果最佳。有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參見表2和圖3。

放射結(jié)果

四十個(gè)膝蓋中的二十八個(gè)在注射前為RechtII級(jí)，十二個(gè)為RechtIII 級(jí)。注射后18個(gè)月，8例為RechtI級(jí)，22例為RechtII級(jí)，10例為 RechtIII級(jí)。Recht評(píng)分提高率為25%。在補(bǔ)充圖S1中，列舉了兩名患者在接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射MF-AT之前和之后的MRI結(jié)果。在冠狀面和矢狀面上，我們可以看到與應(yīng)用MF-AT之前相比，膝關(guān)節(jié)水腫略有減輕，但軟骨再生不明顯。

安全

隨訪期間無(wú)超敏反應(yīng)、發(fā)熱、惡心嘔吐、心血管事件、劇烈疼痛、出血、明顯腫脹、手術(shù)部位感染及膝關(guān)節(jié)感染。所有患者均在注射后第一天出院。

討論

該研究最重要的發(fā)現(xiàn)是膝關(guān)節(jié)OA患者單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射MF-AT可獲得令人滿意的臨床結(jié)果和功能改善，在18個(gè)月的隨訪中沒有發(fā)生不良事件，患者表現(xiàn)最好注射后9個(gè)月膝關(guān)節(jié)功能改善。

在這項(xiàng)研究中，患者在注射后9個(gè)月時(shí)膝關(guān)節(jié)功能改善最佳。這些數(shù)據(jù)均表明，單次注射MF-AT后，效果可維持約9個(gè)月，患者的疼痛癥狀和膝關(guān)節(jié)功能均有一定改善。因此，關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體MF-AT可能是治療退行性骨關(guān)節(jié)炎的可行選擇。此外，還有病例報(bào)告顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射AD-MSCs治療的OA和膝關(guān)節(jié)無(wú)反應(yīng)性疼痛與半月板損傷相關(guān)的患者關(guān)節(jié)功能得到改善。

結(jié)論

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞為膝關(guān)節(jié)患者提供了令人滿意的功能改善和疼痛緩解，并且在18個(gè)月的隨訪中沒有引起不良事件。然而，膝關(guān)節(jié)功能的改善并未持續(xù)，注射后9-12個(gè)月出現(xiàn)最佳結(jié)果，軟骨再生仍有待討論。

未來(lái)需要大樣本的前瞻性多中心研究來(lái)評(píng)估自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)患者的長(zhǎng)期影響。

參考資料：Yu Y, Lu Q, Li S, Liu M, Sun H, Li L, Han K, Liu P. Intra-Articular Injection of Autologous Micro-Fragmented Adipose Tissue for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Prospective Interventional Study. Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(3):504. https://doi.org/10.3390/jpm13030504

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