間充質(zhì)干細(xì)胞治療108例失代償期肝硬化的臨床試驗(yàn)研究

近年來，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染內(nèi)科在《國(guó)際肝病》雜志中發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化的臨床試驗(yàn)研究。

這項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究納入了219名乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)失代償性肝硬化（DLC）患者，分為對(duì)照組（n=111）和臍帶來源的MSC（UC-MSC）治療組（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受隨訪。接受治療的患者接受3次間隔4周的UC-MSC輸注加僅用于對(duì)照組的常規(guī)治療。總生存率和無HCC生存率被計(jì)算為主要終點(diǎn)，并且還評(píng)估了肝功能和與藥物相關(guān)的不良事件。

最后，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療不僅耐受性好，而且顯著提高了乙型肝炎病毒相關(guān)失代償性肝硬化患者的長(zhǎng)期生存率和肝功能。因此，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能為肝硬化提供一種新的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的成為新選擇

在過去十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法已成為治療終末期肝病的一種新型替代療法。來自動(dòng)物模型的研究表明，輸注骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 可以改善肝纖維化和逆轉(zhuǎn)暴發(fā)性肝衰竭。在臨床環(huán)境中，多項(xiàng)研究表明，輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善肝硬化患者的肝功能。特別是，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注已被證明對(duì)于治療肝功能衰竭是安全可行的。

最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療在改善酒精性肝硬化患者的組織學(xué)纖維化和肝功能方面是安全的。此外，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞療法，例如同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶MSC (UC-MSC) 和臍帶血MSC，已被證明對(duì)自身免疫性疾病引起的肝硬化患者安全且有益。我們之前的研究表明，輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著改善失代償期肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝功能，并提高慢加急性肝衰竭 (ACLF) 患者的生存率。然而，由于患者隊(duì)列規(guī)模相對(duì)較小且缺乏長(zhǎng)期療效評(píng)估（基于預(yù)后和安全性），因此無法就這種治療方法在肝病中的安全性和有效性得出明確的結(jié)論。

為了解決這些問題，在我們的研究中，對(duì)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療失代償性肝硬化患者的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行了75個(gè)月的觀察，這是迄今為止報(bào)道的最長(zhǎng)的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞隨訪期。 MSC治療這種情況。這些發(fā)現(xiàn)有望為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療HBV相關(guān)失代償性肝硬化和其他終末期肝病患者的新型治療策略奠定基礎(chǔ)。

方法

在本次隨機(jī)對(duì)照研究，共有219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加，其中對(duì)照組111人，治療組108人。隨訪時(shí)間達(dá)到了75個(gè)月。

對(duì)患者進(jìn)行了3次UC-MSC輸注：基線（0周）、4周和8周。在治療后第0、12、24和48周測(cè)試臨床參數(shù)。對(duì)于生存分析，隨訪延長(zhǎng)至75個(gè)月。在整個(gè)研究過程中，所有參與者都接受了相同的常規(guī)治療。

結(jié)果

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)長(zhǎng)期生存的影響

在75個(gè)月的隨訪中，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組和對(duì)照組的總生存率沒有顯著差異（圖2） a)。臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，雖然臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著提高失代償期肝硬化患者的生存率。

aUC-MSC治療組和對(duì)照組的無病生存率。

b用于比較隨訪13個(gè)月前和13個(gè)月后（最多75個(gè)月）生存率的地標(biāo)分析

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植輸注對(duì)肝功能的影響

為研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)肝功能的影響，在首次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注或常規(guī)藥物治療后48周內(nèi)監(jiān)測(cè)血清ALB、PTA、CHE和TBIL水平。臨床數(shù)據(jù)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以減輕肝臟炎癥，明顯改善肝功能。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植輸液的不良反應(yīng)和安全性

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組的所有患者均能很好地耐受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療。未發(fā)現(xiàn)其他短期臨床不良反應(yīng)，包括過敏、皮疹或感染。

a UC-MSC治療組和對(duì)照組的HCC無事件發(fā)生率。

b用于比較8個(gè)月前和8-75個(gè)月隨訪期間生存率的地標(biāo)分析

干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院及臨床機(jī)構(gòu)開展了大量干細(xì)胞干預(yù)肝臟疾病的臨床試驗(yàn)。全球范圍內(nèi)在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫上登記的干細(xì)胞治療肝硬化項(xiàng)目有67項(xiàng)，其中在中國(guó)境內(nèi)開展的有33項(xiàng)，而33項(xiàng)中又有25項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用的是間充質(zhì)干細(xì)胞。

2012年-2020年期間有有7項(xiàng)經(jīng)衛(wèi)健委備案的干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究項(xiàng)目，均采用間充質(zhì)干細(xì)胞。這足以看出干細(xì)胞移植對(duì)肝硬化的良好效果，已獲得了我國(guó)的認(rèn)可與支持。

2021年8月6日，臨床肝膽病雜志發(fā)布了《干細(xì)胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R(shí)（2021）》。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會(huì)干細(xì)胞工程學(xué)組組織有關(guān)專家對(duì)干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化進(jìn)行論證，更新共識(shí)，以期對(duì)今后的干細(xì)胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導(dǎo)。

綜上所述，研究人員認(rèn)為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全、耐受性好，可提高HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者的生存期，有望在臨床推廣應(yīng)用，成為治療HBV相關(guān)肝硬化的新型治療策略。

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