概述：干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)特性成為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療的創(chuàng)新策略。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞這3大作用機(jī)制，減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)炎癥，修復(fù)受損組織，展現(xiàn)出治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的顯著潛力。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種異質(zhì)性自身免疫性疾病，其特征是免疫細(xì)胞異常激活、細(xì)胞因子分泌失調(diào)、自身抗體產(chǎn)生、細(xì)胞組織浸潤(rùn)和免疫復(fù)合物形成。

抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生后，會(huì)滯留在小血管、皮膚和腎臟的基底膜區(qū)以及各種器官系統(tǒng)中，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官并發(fā)癥，比如可累及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肺部及心血管、眼部、皮膚黏膜、肌肉關(guān)節(jié)等，造成頰部紅斑、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、神經(jīng)精神狼瘡等。不僅影響患者身體健康，還可能影響面部美觀。

傳統(tǒng)方法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的缺點(diǎn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，傳統(tǒng)治療方法主要包括使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素。這些藥物雖然能夠有效控制病情，但長(zhǎng)期使用會(huì)帶來(lái)一系列副作用和并發(fā)癥。

1. 免疫抑制：傳統(tǒng)治療通常涉及強(qiáng)效免疫抑制劑，這些藥物會(huì)抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)，增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是機(jī)會(huì)性感染和疫苗接種后的免疫應(yīng)答減弱。?
2. 副作用：長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、體重增加、高血壓、糖尿病等代謝綜合征相關(guān)的副作用，以及胃腸道潰瘍和心理健康問(wèn)題。?
3. 治療抵抗性：部分患者對(duì)傳統(tǒng)治療方法反應(yīng)不佳，可能出現(xiàn)疾病的反復(fù)發(fā)作和病情加重，這對(duì)于患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期預(yù)后構(gòu)成挑戰(zhàn)。?
4. 累積損傷：長(zhǎng)期使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致內(nèi)臟損傷，如腎臟功能減退，以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

隨著對(duì)SLE病理生理機(jī)制的深入了解，新型治療方法如干細(xì)胞治療和生物制劑治療正在被研究和應(yīng)用。這些治療方法旨在更精確地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少對(duì)正常免疫功能的抑制，同時(shí)降低副作用和治療抵抗性。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcells，MSCs）是具有多譜系分化潛力的非造血干細(xì)胞，可以很容易從多種生物組織中分離和擴(kuò)增，主要來(lái)源有骨髓 、脂肪組織 、臍帶和胎盤(pán)組織。

MSCs具有免疫調(diào)節(jié)，低免疫原性，修復(fù)受損組織，靶向分化，趨化性及歸巢的功能和特性，這為治療SLE
提供新的選擇。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植將是一種治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的有前途的治療策略。

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間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡3大作用機(jī)制，你都了解嗎？

1.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞的抑制炎癥作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞 、自然殺傷細(xì)胞（NK）、樹(shù)突 狀 細(xì) 胞（DC）等先天性免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展。

在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）通過(guò)上調(diào)FLT3L的表達(dá)水平促進(jìn)耐受性CD1c+ DC的增殖，進(jìn)而抑制SLE患者的炎癥反應(yīng)^【1】。

NK是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的橋梁，MSCs對(duì)NK的抑制作用一般通過(guò)免疫調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)。

研究表明^【2.3】，骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）通過(guò)IDO和PGE2抑制IL-2誘導(dǎo)的NK細(xì)胞增殖，抑制NK 細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子IFN-γ產(chǎn)生。

這些研究說(shuō)明了間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)調(diào)節(jié)先天性免疫細(xì)胞抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡的炎癥反應(yīng)，防止系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)一步發(fā)展。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的調(diào)控免疫細(xì)胞作用

間充質(zhì)干細(xì)胞還能通過(guò)調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能抑制系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)展。

研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶剪切修飾自分泌的CCL2而抑制B細(xì)胞的活化^【4】。而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過(guò)TGF-β1促進(jìn)Bregs表達(dá)IL-10，有效糾正SLE患者Treg/Th17/Th1的失衡，預(yù)防SLE的發(fā)生^【5】。

T細(xì)胞異?；罨?、Th1/Th2亞群失衡與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠以劑量依賴性方式抑制T細(xì)胞活化，抑制狼瘡T細(xì)胞的G1/S期轉(zhuǎn)變，糾正SLE患者中異常激活的T細(xì)胞亞群。

間充質(zhì)干細(xì)胞的具體功能見(jiàn)圖1。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞

自噬是真核生物依靠溶酶體降解蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的過(guò)程。在SLE患者中，自噬缺陷會(huì)導(dǎo)致難以清除的細(xì)胞碎片和過(guò)度分泌的炎性細(xì)胞因子。

MSCs能調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因的mRNA和蛋白質(zhì)水平，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)細(xì)胞的自噬，如mTOR、p-Akt、p-AMPK、p-ULK1、LC3BⅡ和Beclin1等。

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞在調(diào)節(jié)自噬細(xì)胞中的作用

1. T細(xì)胞調(diào)控：研究表明，MSCs可抑制T細(xì)胞過(guò)度自噬和凋亡，與其維持T細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的能力相關(guān)，減少SLE中T細(xì)胞過(guò)度激活^【6.7】。
2. 內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)：有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs通過(guò)抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和自噬，降低神經(jīng)系統(tǒng)病變風(fēng)險(xiǎn)^【8】；并調(diào)節(jié)肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬，減少通透性，保護(hù)肺組織^【9】。
3. 巨噬細(xì)胞自噬抑制：基于相關(guān)文獻(xiàn)推斷，MSCs抑制巨噬細(xì)胞自噬，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)肺部損傷修復(fù)。
4. 骨髓細(xì)胞修復(fù)：MSCs還通過(guò)誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞自噬，修復(fù)損傷細(xì)胞，可能與PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)相關(guān)^【9】，展示其多方位的治療潛能。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)精細(xì)調(diào)節(jié)自噬，為SLE及其他免疫介導(dǎo)疾病的治療提供了新視角，展示了其在維持細(xì)胞平衡和組織修復(fù)中的關(guān)鍵角色。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞的吞噬凋亡細(xì)胞的作用

凋亡細(xì)胞（ACs）清除障礙與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。NF-κB信號(hào)通路的激活雖傳統(tǒng)上被認(rèn)為促進(jìn)炎癥反應(yīng)，但研究揭示，此通路激活與MSCs抗炎因子釋放及免疫調(diào)控功能密切相關(guān)。

Zhang等人的一項(xiàng)研究成果^【10】揭示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的microRNA-16和microRNA-21外泌體促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化，增強(qiáng)其吞噬凋亡細(xì)胞碎片及招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能力，有效緩解狼瘡性腎炎癥狀。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了NF-κB信號(hào)通路在SLE中的復(fù)雜作用，以及MSCs通過(guò)吞噬凋亡細(xì)胞和釋放特定miRNAs調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，為SLE治療提供了新思路。這不僅展示了MSCs在免疫調(diào)節(jié)上的精細(xì)調(diào)控能力，也揭示了未來(lái)治療SLE的新靶點(diǎn)和策略。

3. 間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞

間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞外囊泡進(jìn)行細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞和物質(zhì)運(yùn)輸。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡 （MSCs-EVs）可促進(jìn)炎癥細(xì)胞表型（如M1巨噬細(xì)胞、DC、Th1和Th17細(xì)胞）向免疫抑制細(xì)胞表型（如M2巨噬細(xì)胞、耐受性DC和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，減緩SLE進(jìn)一步發(fā)展^【11】。

MSCs-EVs能通過(guò)多種方式抑制T細(xì)胞的功能。如：

• 調(diào)節(jié)糖酵解和細(xì)胞因子信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞增殖。
• 包裹miR-23a-3p和TGF-β受體2，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。
• 通過(guò)p27kip1/Cdk2信號(hào)通路使T細(xì)胞周期停滯，抑制T細(xì)胞增殖，增加IL-10和TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)活化T細(xì)胞凋亡和Treg細(xì)胞生成。

MSCs-Exo是最常見(jiàn)的MSCs-EVs類型，能影響MSCs 和免疫細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞。MSCs-Exo的表面標(biāo)記物有CD8，CD9，CD44，CD73和CD90，參與細(xì)胞遷移、免疫應(yīng)答、細(xì)胞分化、抗原提呈等過(guò)程。

MSCs-Exo的作用：

• 研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體miR-146a-5p能夠下調(diào)IRAK1表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞比例，減少促炎細(xì)胞因子^【12】。
• MSCs-Exo通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)通路抑制NK細(xì)胞增殖和激活，降低IFN-γ和TNF-α釋放，減輕炎癥^【12】。
• 通過(guò)tsRNA-21109抑制巨噬細(xì)胞M1極化，改善腎炎和其他關(guān)鍵器官損傷，緩解SLE病情^【14】。
• 促進(jìn)血管重建，緩解神經(jīng)炎癥。

綜上，MSCs-EVs通過(guò)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，展現(xiàn)出在SLE治療中的巨大潛力。通過(guò)細(xì)致調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和極化狀態(tài)，MSCs-EVs提供了一種精準(zhǔn)干預(yù)SLE炎癥和組織損傷的新路徑。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)分泌可溶性因子，調(diào)控免疫細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，清除凋亡細(xì)胞；分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞間的信號(hào)傳遞的作用機(jī)制參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療。

這些綜合機(jī)制協(xié)同作用，使間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者療效大大提高，改善了患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。未來(lái)，干細(xì)胞治療可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展，包括改進(jìn)干細(xì)胞的制備工藝、優(yōu)化治療方案以及探索干細(xì)胞治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。隨著研究的深入，干細(xì)胞治療有望為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者提供更多的治療選擇。

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【1】Yuan XR，Qin XD，Wang DD，et al. Mesenchymal stem cell therapy induces FLT3Land CD1c+ dendritic cells in systemic lupus erythematosus patients［J］. Nat Commun，2019，10（1）：2498

【2】Spaggiari GM，Abdelrazik H，Becchetti F，et al. MSCs inhibit monocyte – derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs：central role of MSC – derived prostaglandin E2［J］.Blood，2009，113（26）：6576-6583.

【3】劉鑫，李洋 . 間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用［J］. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，36（5）：881-885.

【4】Che N，Li X，Zhang L，et al. Impaired B cell inhibition by lupus bone marrow mesenchymal stem cells is caused by reduced CCL2 expression［J］. JImmunol，2014，193（10）：5306-5314.

【5】Chun W， Tian J， Zhang Y. Transplantation of mesenchymal stem cells ameliorates systemic lupuserythematosus and upregulates B10 cells through TGF-β1［J］. Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：512.

【6】Ceccariglia S，Cargnoni A，Silini AR，et al. Autophagy：a potential key contributor to the therapeutic action of mesenchymal stem cells［J］. Autophagy，2020，16（1）：28-37.

【7】Chen J，Wang Q，F(xiàn)eng X，et al. Umbilical Cord – Derived Mesenchymal Stem Cells Suppress Autophagy of T Cells in Patients with Systemic Lupus Erythematosus via Transfer of Mitochondria［J］. Stem Cells Int，2016，2016：4062789.

【8】Tan N，Xin W，Huang M，et al. Mesenchymal stem cell therapy for ischemic stroke：Novel insight into the crosstalk with immune cells［J］. Front Neurol，2022，13：1048113.

【9】Wang Z，Shi Y，Chen W，et al. Mesenchymal stem cells repair bone marrow damage of aging rats and regulate autophagy and aging genes［J］. Cell Biochem Funct，2020，38（6）：792-800.

【10】Zhang M，Johnson – Stephenson TK，Wang W，et al.Mesenchymal stem cell – derived exosome – educatedmacrophages alleviate systemic lupus erythematosus by promoting efferocytosis and recruitment of IL – 17（ + ）regulatory T cell［J］. Stem Cell Res Ther，2022，13（1）：484.

【11】Yang C，Sun J，Tian Y，et al. Immunomodulatory Effect of MSCs and MSCs-Derived Extracellular Vesicles in Systemic Lupus Erythematosus［J］. Front Immunol，2021，12：714832.

【12】Liu YJ，Miao HB，Lin S，et al. Current Progress in Treating Systemic Lupus Erythematosus Using Exosomes/ MicroRNAs ［J］. Cell Transplant， 2023， 32：9636897221148775.

【13】Shen Z，Huang W，Liu J，et al. Effects of Mesenchymal Stem Cell – Derived Exosomes on Autoimmune Diseases［J］. Front Immunol，2021，12：749192.

【14】Dou R，Zhang X，Xu X，et al. Mesenchymal stem cell exosomal tsRNA – 21109 alleviate systemic lupus erythematosus by inhibiting macrophage M1 polarization［J］. Mol Immunol，2021，139：106-114.

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