隨著干細胞技術的進步，神經修復和再生已成為可能。干細胞移植治療帕金森病也顯示出良好的效果。間充質干細胞 (MSC) 是一種具有旁分泌、免疫調節和多向分化潛能的成體干細胞，此前人們假設它主要能治療 PD 背后的多巴胺能神經元退化。探索 PD 中的免疫調節為確定新的治療靶點和減輕或逆轉神經退行性病變的策略提供了機會。這也讓干細胞治療帕金森病成為了研究的熱點。

什么是帕金森病

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）是一種慢性神經退行性疾病，主要影響中樞神經系統，尤其是大腦中的黑質區域。該病以多巴胺能神經元的喪失為特征，導致多巴胺水平下降，從而引發一系列運動和非運動癥狀。帕金森病的主要臨床表現包括靜止性震顫、肌肉僵硬（肌強直）、運動遲緩和姿勢步態異常等運動障礙。

我們進行了一項開創性的研究，以研究臨床級缺氧預處理的 OM-MSC (hOM-MSC) 對帕金森病模型和患者神經功能恢復的影響，以及它們對 PD 小鼠模型的預防作用。為了評估嗅粘膜間充質干細胞暴露引起的神經炎癥反應和神經功能恢復的改善，我們采用了單細胞 RNA 測序、高通量測序結合全長轉錄組異構體測序 的轉座酶可及染色質分析和功能分析。

此外，我們展示了 I 期首次人體臨床試驗中初始患者隊列的結果，該試驗評估了將嗅黏膜間充質干細胞移植到重度 PD 患者脊柱內移植的安全性和有效性。

干細胞移植治療帕金森病后，改善神經功能并調節神經炎癥反應！

2024年7月22日，解放軍第921醫院在國際期刊《Military Medical Research》上發布了一篇《TGF-β1介導缺氧預處理的嗅粘膜間充質干細胞改善帕金森病模型和患者的神經功能恢復》的研究結果。

本研究未納入對照組。參與者接受鞘內注射自體血清培養的源自自身 OM 的 hOM-MSCs。研究方案經湖南師范大學第二附屬醫院倫理委員會批準（2020-390），并符合《赫爾辛基宣言》指南。所有參與者在招募前均提供了書面知情同意書。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2100055021）。

目的

我們展示了 I 期首次人體臨床試驗中一組患者的研究結果，該試驗評估了將嗅粘膜間充質干細胞移植到重度 PD 患者脊柱內移植的安全性和有效性。

方法

這是一項研究移植嗅粘膜間充質干細胞治療帕金森病的臨床試驗。樣本包括 5 名患者，均為臨床試驗招募的志愿者，診斷為 PD，年齡在 50 至 80 歲之間，患病時間超過 5 年，Hoehn 和 Yahr 分級為 3 或以上，對藥物治療反應不足，因此符合入選標準。

在治療前后采集4例患者的腦脊液和血清樣本，然后進行一系列相關檢測以測量炎癥細胞因子。通過Western印跡分析評估腦脊液中免疫調節因子TGF-β1和小膠質細胞炎癥表型的動態標志物IL-1β和CD206的蛋白表達水平。使用ELISA分析患者腦脊液和血清樣本中DA神經遞質和相關炎癥因子的濃度。進行視頻記錄以比較治療效果的評估。

結果

共有 5 名患者接受了 hOM-MSCs 椎管內植入，移植后進行血清和腦脊液分析，隨后的隨訪期為 1 至 6 個月。所有受試者對該手術的耐受性良好，術后期間未報告嚴重不良事件。

帕金森病患者 I 期 hOM-MSC 植入臨床試驗（圖1）

a：帕金森病患者 hOM-MSC 移植策略。該過程分為患者鼻粘膜的采集、嗅粘膜間充質干細胞的培養、腰椎穿刺細胞移植以及患者和采集標本的評估。

b：蛋白質印跡法測量帕金森病患者腦脊液中 TGF-β1、IL-1β 和 CD206 蛋白的表達。

c： ELISA顯示病例1/2/3在 hOM-MSC 移植前以及移植后 5 和 11 天腦脊液中 TGF-β1、DA、IL-1β、TNF-α、IL-4 和 IL-10 蛋白濃度的直方圖。

d ：ELISA 顯示病例 4 在 hOM-MSCs 移植前和移植后 5 天腦脊液中 TGF-β1、DA、IL-1β、TNF-α、IL-4 和 IL-10 蛋白濃度的直方圖。數據表示為平均值±SEM。UPDRS 統一帕金森病評定量表、CSF 腦脊液、TGF-β1 轉化生長因子-β1、IL-1β 白細胞介素-1β、DA 多巴胺、TNF-α 腫瘤壞死因子-α、IL-4 白細胞介素-4、IL-10 白細胞介素-10、Pre-MSCs 先前治療嗅粘膜間充質干細胞、Post-MSCs 治療后嗅粘膜間充質干細胞

Western blotting結果顯示，細胞移植后5和11天，TGF-β1和CD206蛋白表達上調，IL-1β蛋白表達下調，且呈時間依賴性梯度變化（圖1b）。ELISA結果顯示，與移植前相比，細胞移植后5和11天，細胞治療后多巴胺（DA）水平顯著升高，并出現抗炎因子TGF-β1、IL-4和IL-10。此外，在細胞移植后5和11天，促炎細胞因子IL-1β和TNF-α的濃度顯著降低。這兩種變化也呈時間依賴性梯度變化（圖1c、d）。

總體而言，5 名 PD 患者在接受嗅粘膜間充質干細胞移植治療后神經功能得到有效改善，術后未出現任何嚴重不良事件。

討論

我們通過一系列神經功能評分和實驗證實，脊髓內移植嗅粘膜間充質干細胞可以改善帕金森病患者神經功能的恢復，調節神經炎癥反應，且無不良反應。值得注意的是，臨床試驗中的所有患者在細胞移植后7天內均表現出神經功能顯著改善。

根據移植前后腦脊液和血清的檢測結果，我們認為這一時期主要歸因于嗅粘膜間充質干細胞的旁分泌作用所起的關鍵免疫調節作用。與細胞移植后1個月相比，大多數患者在6個月的隨訪中表現出一定程度的神經系統癥狀和評分增加。上述原因值得認真考慮。MSCs因其強大的免疫調節功能而被廣泛應用于炎癥和免疫相關疾病的預防和治療

結論

據我們所知，本研究首次嘗試研究臨床級嗅粘膜間充質干細胞移植治療帕金森病患者的神經功能恢復的影響。我們認為使用嗅粘膜間充質干細胞移植治療和預防可能是 PD 和其他漸進性炎癥相關神經退行性疾病的一種有前途且有效的神經保護候選藥物。這些發現提出了 TGF-β1 可以單獨使用或與嗅粘膜間充質干細胞結合用于帕金森病治療的可能性。

參考資料：Zhuo, Y., Li, WS., Lu, W., et al. TGF-β1-mediated hypoxia-preconditioned olfactory mucosa mesenchymal stem cells improve neurological recovery in Parkinson’s disease models and patients. Military Medical Research 11 , 48 (2024). https://doi.org/10.1186/s40779-024-00550-7

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