干細胞治療重度腦癱患者的安全性臨床研究

簡要：本回顧性研究旨在評估2009年8月至2012年12月在廣東省中醫院接受異基因臍帶血干細胞治療的重度腦癱 (CP) 患者的安全性。共有47名患者，平均年齡為本研究對年進行了評估。實驗室指標數據中發現與同種異體臍帶血干細胞治療無顯著相關性。沒有人員傷亡。26例（55.3%）患者在治療期間發現了一些不良事件，包括發熱（42.6%）和嘔吐（2??1.2%）。

經logistic回歸分析，鞘內輸注和開始治療的年齡（≤10歲）是不良事件發生的危險因素。但在對癥治療后，所有不良事件均消失。6個月內隨訪未發現治療相關的嚴重不良事件。總之，同種異體干細胞治療對重癥腦癱患者相對安全。

一、簡介

腦癱 (CP) 是一組運動和姿勢發育的永久性障礙，導致活動受限，歸因于發育中的胎兒或嬰兒大腦中發生的非進行性障礙。腦性癱瘓的運動障礙通常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙、癲癇和繼發性肌肉骨骼問題。作為兒童期身體殘疾的最常見原因之一，CP的患病率約為每1,000 人1.5–3.6。盡管進行了廣泛的治療，神經損傷最終仍會導致CP患者終生殘疾。此外，雖然傳統治療只能對輕度至中度CP患者帶來改善，但重度CP缺乏有效的干預選擇。

在過去的二十年中，許多研究人員評估了細胞療法在替代丟失的細胞和減少腦損傷方面的有效性和安全性 。在干細胞來源中，臍帶血 (UCB) 目前是一種流行的成體干細胞來源，其中含有具有不同治療潛力的干細胞。UCB細胞不僅免疫源性低，幾乎沒有嚴重的排斥反應，而且能夠分化成其他表型，包括神經譜系。因此，臍帶血干細胞可能對治療患有腦癱的兒童有效。

現在一些臨床前和臨床試驗表明，同種異體干細胞對腦癱有治療作用，免疫原性低、無創采集、倫理問題少和“現成”來源是它們的優勢。然而，由于臨床試驗中的安全性和有效性問題，其使用仍然受到限制。干細胞治療的風險主要發生在同種異體移植中，這會使受體暴露于移植物抗宿主病 (GVHD)。雖然大多數并發癥報告發生在接受造血干細胞 (HSC) 移植治療惡性腫瘤的兒童中，但沒有關于非HSC移植并發癥的系統報告 。

我們想知道同種異體間充質干細胞對腦癱患者的治療是否安全。我院前期已經制定了異基因臍帶血干細胞輸注治療腦癱的方案，并對重癥腦癱的治療效果進行了初步評價。

因此，本回顧性研究旨在評估干細胞治療嚴重腦癱患者的安全性。

患者和方法

人群：本研究納入2009年8月至2012年12月在廣東省中醫院接受異基因臍帶血干細胞治療的47例重癥腦癱患者。

細胞輸注和患者監測：每次注射劑量為2-3×10^7個細胞，根據健康狀況為每位患者進行 4-8次注射。具體來說，我們為單個患者進行了4次細胞注射。為了使患者從這種治療中獲得最大的益處，我們可能會增加更多的注射次數，如果患者在治療期間沒有不良事件，則最多增加8倍。

結果

人口統計：本研究中包括的所有患者的人口統計學特征總結在表1中。47例患者中，男性35例（74.5%），女性12例（25.5%）。患者年齡為（平均值±標準差）歲，1～29歲，其中10歲以上患者12例。一個療程由4-8次 UCBSCs 輸注組成（平均值±標準差：次），平均治療持續時間為天。

實驗室測試：白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板、ALT、AST、BUN、SCR、K?⁺、Na?⁺、CL?^–、Glu、TCO₂或凝血參數（PT、APTT、AT、INR和FIB)，UCBSCs治療前后 ( 表2)。治療后肝炎標志物（HAV、HBV、HCV、HDV 和 HEV）、HIV和RPR檢測均為陰性。

驗血結果異常的患者人數（百分比）；UCBSCs：臍帶血干細胞；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；BUN：血清尿素氮；SCR：血清肌酐；K ⁺：血清鉀；Na ⁺：血清鈉；CL ^–：血清氯離子；TCO ₂：總二氧化碳；Glu：血清葡萄糖；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分促凝血酶原激酶時間；INR：國際標準化比率；FIB：纖維蛋白原。

不良事件：異基因臍帶血干細胞輸注后不良事件發生頻率的分析表明存在一些非致命性不良事件。在最初的靜脈輸注中沒有不良事件。所有不良事件均發生在鞘內注射的休息期間。47名患者中有26名（55.3%）報告了不良事件，但未發生人員傷亡。

發熱和嘔吐是最常見的不良事件，發生率分別為42.6%和21.2%。各有3例（6.4%）癲癇發作和3例（6.4%）頭痛。該組發生2次（4.3%）上呼吸道感染和2次（4.3%）皮炎發作。僅有1例（2.1%）出現腰痛和便秘。本組患者未出現腹瀉、失眠、肺炎、厭食等情況。）。

結論

正如我們所進行的，在治療期間和6個月的隨訪中，對重度腦癱患者進行間充質干細胞治療的試驗是相對安全的。治療期間不良反應輕微，無需特殊處理即可恢復。Logistic回歸分析顯示鞘內輸注和治療開始時的年齡（≤10歲）可能與不良事件的發生有關。

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