近年來，干細(xì)胞成為治療膝骨關(guān)節(jié)炎的一種有希望的選擇，其主要原因來源于干細(xì)胞是再生軟骨細(xì)胞的有效方法，它可以通過平衡軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解、抑制關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，促進軟骨細(xì)胞增殖。

近期，期刊雜志《Medicine (Baltimore)》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果：系統(tǒng)評價與薈萃分析”的文獻(xiàn)綜述。

該綜述表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的功能并減輕疼痛。但納入的研究數(shù)量較少，需要更多研究來證實這一點。

什么是膝骨關(guān)節(jié)炎

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種慢性、進行性軟骨退行性疾病，以進行性軟骨損失、軟骨下骨改建、骨質(zhì)冗余形成和滑膜炎癥為特征。患者關(guān)節(jié)軟骨及周圍組織進行性破壞，以疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)退行性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。其主要致病因素有遺傳、年齡、肥胖、營養(yǎng)因素。

目前，膝骨關(guān)節(jié)炎主要以手術(shù)治療為主，如全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或單髁膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，這些手術(shù)治療是任何年齡段嚴(yán)重KOA的有效治療方法，但很多患者不愿意接受手術(shù)治療。隨著間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)MSCs在修復(fù)軟骨損傷方面具有獨特的優(yōu)勢，關(guān)節(jié)腔注射MSCs有望成為治療KOA的重要療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的干細(xì)胞，廣泛分布于人體組織中，在特定環(huán)境下可誘導(dǎo)分化為軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等不同組織細(xì)胞。因此，各種來源的MSCs被廣泛應(yīng)用于修復(fù)衰老和病變引起的組織器官損傷疾病，如骨髓損傷或創(chuàng)傷修復(fù)。

為什么選擇臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎？

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：Orozco等將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）進行關(guān)節(jié)內(nèi)注射，12個月時患者疼痛和生活質(zhì)量明顯改善。Pak使用脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSC）治療KOA，發(fā)現(xiàn)疼痛和活動能力顯著改善。MSC在再生醫(yī)學(xué)中有著廣闊的應(yīng)用前景，然而，盡管BM-MSC得到了廣泛的應(yīng)用，但由于獲取困難和供體損傷較大，其應(yīng)用受到了很大阻礙。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來源雖然豐富，但其成骨和軟骨形成潛能較差。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞：UC-MSC具有高分化潛力、體外增殖能力強、免疫原性低，對母親和新生兒的危害較小，可以替代BM-MSC和AD-MSC。Mennan認(rèn)為UC-MSC的分化能力最好，且與BM-MSC相比，UC-MSC誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞更少，提示在同等條件下，UC-MSC誘導(dǎo)分化產(chǎn)生更多的成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞。

近年來，有關(guān)使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究不斷報道。一項研究經(jīng)過7年的隨訪，得出結(jié)論，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射可促進膝骨關(guān)節(jié)炎透明樣軟骨再生，且安全有效。目前已有臨床試驗評估關(guān)節(jié)內(nèi)注射UC-MSCs的療效。Dilogo總結(jié)了UC-MSCs的臨床療效和安全性，但納入了動物研究，證據(jù)不夠嚴(yán)謹(jǐn)。

因此，本研究通過納入臨床隨機對照試驗研究者來評估關(guān)節(jié)內(nèi)注射UC-MSCs治療KOA的療效，旨在獲得高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

3項研究101名膝受試者：表明臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可改善膝骨關(guān)節(jié)炎患者的功能并減輕疼痛

方法：本薈萃分析遵循了系統(tǒng)評價和薈萃分析的首選報告項目指南，并在PROSPERO上注冊（CRD42024545484）。鑒于本研究不是臨床試驗，因此無需倫理批準(zhǔn)。

結(jié)果測量：本次薈萃分析的主要結(jié)果指標(biāo)是WOMAC評分。次要結(jié)果指標(biāo)是KLS。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果：系統(tǒng)評價與薈萃分析的結(jié)果

搜索結(jié)果：我們檢索了PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方等6個數(shù)據(jù)庫，共納入293篇與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入3篇研究，最終納入3篇研究（圖1）。

研究特點：3項研究共涉及101名受試者，樣本量從17到48不等。所有研究均采用單一治療（UC-MSCs），細(xì)胞注射量從20×10^6到30×10^6不等。2項研究在對照組中使用HA治療，1項研究使用NS治療。治療時間至少為6個月，最長為12個月。3項研究以WOMAC作為主要結(jié)果指標(biāo)，2項研究以KLS作為結(jié)果指標(biāo)（表1）。

a：WOMAC；b：KLS；c：對照。

F=女性，HA=透明質(zhì)酸，KLS=膝關(guān)節(jié)Lysholm評分，KOA=膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，M=男性，NS=生理鹽水，T=治療，UC-MSCs=臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，WOMAC=西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

Meta分析結(jié)果

西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)：薈萃分析顯示關(guān)節(jié)內(nèi)注射UC-MSCs可顯著改善KOA患者的功能。3項研究描述了WOMAC，共包括101名患者（UC-MSCs組51名，對照組50名）。與對照組相比，UC-MSCs組的WOMAC降低。此外，結(jié)果顯示異質(zhì)性較大（圖2）。

WOMAC=西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

膝關(guān)節(jié)Lysholm評分：薈萃分析結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射UC-MSCs與KOA患者疼痛顯著相關(guān)。兩項研究描述了KLS，共包括84名患者（42名UC-MSCs組和42名對照組）。與對照組相比，UC-MSCs組的KLS有所改善。此外，結(jié)果顯示無異質(zhì)性（圖3）。

KLS=膝部Lysholm評分。

偏倚風(fēng)險評估：兩位作者（ZJX和XYW）使用PEDro工具獨立評估了納入研究的質(zhì)量。納入研究的平均PEDro得分為7.67分。所有研究的得分均大于或等于6分，表明偏倚風(fēng)險較低。

出版偏見：對納入研究進行了發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示W(wǎng)OMAC不對稱，而KLS對稱，提示W(wǎng)OMAC結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚（圖4、圖5），因此進行了Egger檢驗，結(jié)果顯示P=0.583，提示不存在發(fā)表偏倚（圖6）。

WOMAC=西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

KLS=膝關(guān)節(jié)Lysholm評分。

WOMAC=西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

敏感性分析：WOMAC薈萃分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較高，且納入研究數(shù)量較少，無法進行亞組分析，因此進行了敏感性分析，結(jié)果顯示，單獨排除文獻(xiàn)后，結(jié)果仍在95%CI內(nèi)，表明結(jié)果穩(wěn)定（圖7）。

WOMAC=西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)。

討論：本研究納入3個試驗，分析臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效。Meta分析顯示，接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的患者的WOMAC和KLS均較對照組有明顯改善，提示臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善膝骨關(guān)節(jié)炎的功能和疼痛。Egger檢驗提示無出版偏倚。但WOMAC結(jié)果存在異質(zhì)性，敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定，因此異質(zhì)性高可能與納入研究數(shù)量少或樣本量不足有關(guān)。

2個研究中提及了注射后疼痛、關(guān)節(jié)積液等不良事件，但均為一過性事件，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

通過系統(tǒng)評價與薈萃分析評估干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的療效具有以下幾個重要性：

1. 綜合評估證據(jù)強度：系統(tǒng)評價和薈萃分析能夠綜合多個研究的結(jié)果，提供更高級別的證據(jù)，幫助評估干細(xì)胞治療KOA的總體療效和安全性。這種綜合評價可以減少單一研究可能存在的偏差和局限性，提供更全面和可靠的結(jié)論。

2. 揭示療效和安全性：通過薈萃分析，可以定量評估干細(xì)胞治療KOA的療效，包括疼痛緩解、關(guān)節(jié)功能改善等關(guān)鍵指標(biāo)，同時評估治療的安全性，如不良事件的發(fā)生率。例如，薈萃分析顯示，干細(xì)胞移植治療KOA在降低VAS評分、改善WOMAC和Lequesne評分、增加LKSS評分方面表現(xiàn)出顯著效果，表明其在治療KOA方面具有潛力。

3. 指導(dǎo)臨床決策：系統(tǒng)評價和薈萃分析的結(jié)果可以為臨床醫(yī)生提供科學(xué)依據(jù)，幫助他們做出更合理的治療決策。通過比較不同干細(xì)胞來源（如骨髓、臍帶、脂肪來源的干細(xì)胞）的療效，可以確定哪種干細(xì)胞治療KOA更為有效。

4. 識別研究間的異質(zhì)性：系統(tǒng)評價和薈萃分析可以識別不同研究間的異質(zhì)性，分析可能的原因，并據(jù)此提出未來研究的方向。這對于優(yōu)化治療方案和提高治療效果至關(guān)重要。

5. 促進臨床應(yīng)用和研究發(fā)展：通過系統(tǒng)評價和薈萃分析，可以確定干細(xì)胞治療KOA的有效性和安全性，從而推動其在臨床上的廣泛應(yīng)用，并為未來的研究提供方向，包括最佳劑量、給藥策略、干細(xì)胞來源及制造等。

6. 提供政策制定依據(jù)：系統(tǒng)評價和薈萃分析的結(jié)果可以為醫(yī)療衛(wèi)生政策制定者提供科學(xué)依據(jù)，幫助他們制定相關(guān)政策和指南，促進干細(xì)胞治療KOA技術(shù)的合理應(yīng)用和發(fā)展。

結(jié)論：通過納入隨機對照試驗進行薈萃分析，我們的結(jié)果表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射UC-MSCs可改善KOA患者的疼痛和功能，但其長期療效仍不清楚，需要進一步評估。

綜上所述，系統(tǒng)評價與薈萃分析在評估干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的療效方面發(fā)揮著重要作用，它們提供了一種科學(xué)、客觀的方法來綜合和評估現(xiàn)有的研究證據(jù)，為臨床實踐和研究發(fā)展提供指導(dǎo)。

參考資料：肖志健MMa；王新英 BM b ;李程MMa；羅麗華 BM c,* ;李偉 MM d. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎的效果：系統(tǒng)評價與薈萃分析. 醫(yī)學(xué)103(46):p e40490，2024 年11月15日。| DOI：10.1097/MD.0000000000040490 

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