中風是全世界死亡和殘疾的主要原因之一。它與高昂的經(jīng)濟負擔相關，導致對高效、有療效和持久的治療方法的需求不斷增加。干細胞是獨特的人類細胞，具有發(fā)育成特殊細胞類型的能力，具有促進受損組織再生和修復的潛力。因此，許多臨床前研究已經(jīng)證明了干細胞療法的可行性、安全性和有效性；然而，其在人類中的治療用途的證據(jù)仍然不足。

通過2000-2020年期間的數(shù)據(jù)，來評估干細胞療法治療缺血性中風的安全性及可行性

我們采用系統(tǒng)方法在五個主要數(shù)據(jù)庫上搜索2000年至2020年已發(fā)表的數(shù)據(jù)：PubMed、PubMed Central、Google Scholar、ScienceDirect和Medline。

還檢索了兩個研究登記處：Cochrane登記處和 Clinicaltrial.gov。應用納入和排除標準后收集數(shù)據(jù)，并對研究進行嚴格評價。采用了醫(yī)學主題標題 (MeSH) 和常規(guī)關鍵詞搜索策略。

這項研究的結果與之前報道的研究一致，這些研究發(fā)現(xiàn)基于干細胞的療法相對安全、可行和有效。

結果

文獻檢索

應用我們的搜索策略和搜索內容后，我們從電子數(shù)據(jù)庫中總共識別出了1,051篇文章：210篇文章來自 PubMed，262篇來自PubMed Central，355篇來自Google Scholar，166 篇來自Medline，58篇來自 ScienceDirect。另外，還從兩個試驗研究注冊中心確定了122篇文章：118篇來自Cochrane數(shù)據(jù)庫注冊中心，4篇來自Clinicaltrial.gov注冊中心。已識別文章總數(shù)為1,173篇。

其中，111篇文章被選中納入，其余1,062篇文章在審閱其摘要后被審稿人認為與研究無關并被丟棄。發(fā)現(xiàn)重復的文章22篇被刪除，其余89篇全文經(jīng)過徹底審查，56篇文章因不符合納入和排除標準而被排除。經(jīng)過質量評估后，另外九篇文章被刪除。因此，只有24篇文章被納入系統(tǒng)評價。說明研究選擇過程的流程圖如圖1所示。

研究特點

電子數(shù)據(jù)庫納入文章分布如下：13篇研究來自PubMed；四來自谷歌學術；一份來自PubMed Central，五份來自Cochrane登記處；以及來自ClinicalTrial.gov的一份。這如表1所示。

數(shù)據(jù)庫	研究數(shù)量	參加人數(shù)
考研	13	422
科克倫登記處	5	105
谷歌學術	4	227
PMC	1	11
臨床試驗網(wǎng)	1	20
全部的	24	785

納入研究的大多數(shù)參與者是50歲以上的成年人（n=512），占參與者總數(shù)的65%以上。納入研究在基本人口統(tǒng)計信息（年齡、性別和種族）方面的分布；學習國家；數(shù)據(jù)特征（研究設計、中風階段和干細胞類型）；數(shù)據(jù)特征（細胞來源和給藥途徑）；時間窗口（中風發(fā)作和干細胞施用之間的時間）描述于表2、表3、表4、表5和表6中。

人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)	受試者人數(shù)
年齡（年）
50以上	512
50以下	273
性別
男性	447
女性	338
種族
美國白人	112
美國黑人	20
歐洲人	192
亞洲人	172
印第安人	140
其他	149

國家/地區(qū)	研究數(shù)量	受試者人數(shù)
美國	6	147
英國	5	172
印度	2	140
日本	2	24
韓國	2	82
中國臺灣	2	40
德國	1	20
俄羅斯	1	20
中國大陸	1	6
古巴	1	5
美國/英國	1	129
全部的	24	785

數(shù)據(jù)特征	研究數(shù)量	參加人數(shù)
學習規(guī)劃
隨機臨床試驗	12	615
非隨機試驗	12	170
中風階段
急性	12	324
亞急性	4	228
慢性期	7	208
合并急性/亞急性	1	25
干細胞類型
骨髓單核細胞	6	192
間充質干細胞	5	148
造血干細胞	10	299
神經(jīng)干細胞	2	140
聯(lián)合神經(jīng)/間質	1	6

數(shù)據(jù)特征	研究數(shù)量	參加人數(shù)
來源
自體細胞	13	389
同種異體	9	326
未知	2	70
給藥途徑
靜脈	11	442
皮下	6	206
腦內	4	64
動脈內	3	73

時間窗口	研究數(shù)量	參加人數(shù)
<12小時	1	20
12-72小時	5	194
73小時-3個月	10	第393章
>3個月	5	155
未知	3	23

對照研究

24項研究中有12項是對照研究，包括干預組和對照組。干預組患者總數(shù)為313例，其中男性患者166例，女性患者147例。對照組患者總數(shù)為302例，其中男性161例，女性141例。其中七項研究使用造血干細胞，其中幾乎90% (n=6) 使用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)，兩項研究使用骨髓單核細胞，兩項研究使用間充質干細胞，只有一項研究使用間充質干細胞使用神經(jīng)干細胞。

其中三項研究結合了干細胞療法和傳統(tǒng)中風療法。在五項研究中，對照組接受傳統(tǒng)中風治療，在四項研究中，他們接受安慰劑，

單臂研究

12項研究為單臂類型，無對照組，受試者總數(shù)為170名患者，其中男性患者120名，女性患者50名。其中四項研究使用骨髓單核細胞，四項研究使用間充質干細胞，兩項研究使用造血干細胞，一項研究使用神經(jīng)干細胞，一項研究使用臍帶血。

劑量

使用造血干細胞的9項研究中有7項使用G-CSF，劑量范圍為1-15微克/公斤體重，其中大多數(shù) (n=6) 采用皮下途徑給藥。六項研究中使用的骨髓單核細胞的劑量范圍為10-5億個細胞，其中大多數(shù) (n=4) 通過靜脈注射途徑給藥。六項研究也使用了劑量范圍為0.5-1.5億個細胞的間充質干細胞，其中大多數(shù)（n=5）是靜脈注射。

其中兩項研究中使用的神經(jīng)干細胞的劑量范圍為2-12億個細胞，通過靜脈內和腦內途徑輸送。其余三項研究是獨立的：CD34+、ALD-401和臍帶血，最大劑量為動脈內242萬個細胞、動脈內7.5億個細胞和靜脈內1540萬個細胞。

隨訪：隨訪時間為6-24個月，只有一項研究的隨訪時間為五年。在8/24研究中，據(jù)說所有參與者都完成了隨訪，因此納入了最終分析。在另一項共有329名參與者的8/24研究中，約71名參與者失訪。在其余的 8/24研究中，尚不清楚參與者是否完成了隨訪，或者是否有一些參與者失訪。

結果評估

主要結局：22/24研究報告了隨訪期后的主要結局，通常評估以下一項或多項主要結局：通過NIHSS測量的神經(jīng)功能障礙（0-42），通過mRS測量的殘疾（0-6） ，以及通過BI衡量的依賴性（從 0-100）。

22項研究中有11項測量了所有這些主要結局，5/22研究測量了其中兩項主要結局，即神經(jīng)功能障礙和殘疾，2/22 研究報告了殘疾和依賴性，1/22研究報告了神經(jīng)功能障礙和依賴性， 3/22的研究僅報告了殘疾。

事實上，所有這些研究都報告了在這些測量的主要結果中良好的臨床結果。十六項研究報告了NIHSS，并且對于大多數(shù)研究 (n=10)，評分范圍為0-5分，最高分為10分，臨床結果良好。21項研究測量了mRS，大多數(shù)研究 (n=14) 的mRS<3，其中報告的最高分數(shù)為5，我們也認為這是良好的臨床結果。十四項研究測量了BI分數(shù)，其中大多數(shù)研究 (n=8) 的BI>85，其中55為記錄的最低BI分數(shù)。這也被認為是有利的臨床結果。

次要結局/安全事件：研究中報告的主要不良事件是死亡、感染、梗死出血性轉化、癲癇發(fā)作、發(fā)燒、中風復發(fā)、疼痛和腫瘤。9/24研究報告了死亡，大多數(shù)與干細胞移植無關；4/24項研究報告感染，5/24項研究報告出血性轉化，3/24項研究報告癲癇發(fā)作，3/24項研究報告發(fā)燒，2/24項研究報告中風復發(fā)，1/24項研究報告疼痛，1項研究報告腫瘤。

討論

基于對本系統(tǒng)評價中用于衡量匯總研究臨床結果的各種量表的分析，本評價顯示接受干細胞治療腦中風患者的臨床結果略有改善。然而，在其他研究和Cochrane綜述中也發(fā)現(xiàn)了幾乎類似的結果，其中發(fā)現(xiàn)接受干細胞移植治療的缺血性中風患者的神經(jīng)功能損傷有所減輕。

結論

中風患者的干細胞療法是促進缺血性中風患者康復的潛在有效治療策略。一些研究表明，干細胞療法極大地改善了腦缺血患者的臨床結果，導致學者們越來越關注干細胞療法對缺血性中風患者的潛在益處。在這次系統(tǒng)評價中，我們證明通過任何途徑對腦缺血患者進行干細胞治療基本上是安全、有效和可行的。

然而，需要更多的研究來制定干細胞移植方案，涉及細胞類型、中風類型、中風階段、給藥途徑、細胞劑量、細胞來源、時間窗口、患者人口統(tǒng)計（年齡、性別、種族）、以及聯(lián)合治療的可能性。從本質上講，迫切需要更多的研究來促進干細胞移植在中風，特別是缺血性中風患者中的臨床應用。

參考資料：

Abdullahi A, Abdullahi I, Sarmast S T, et al. (February 04, 2021) Stem Cell Therapies for Ischemic Stroke: A Systematic Review. Cureus 13(2): e13139. doi:10.7759/cureus.13139

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