慢阻肺的干細胞療法：研究進展如何？

介紹

在過去的一年里，我有幾個病人問我關于干細胞治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 的問題。盡管沒有III期隨機對照試驗或食品和藥物管理局的批準，但目前有診所提供這種療法（通常患者需要支付過高的自付費用）。已經進行了幾項I期臨床試驗，主要著眼于安全性，還有一些小型II期臨床試驗基本上是陰性的。盡管如此，人們仍然對繼續研究所謂的 COPD“再生療法”有著濃厚的興趣。

事實上，目前的標準療法，包括支氣管擴張劑和吸入皮質類固醇以及磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特，在減少惡化和改善肺功能方面充其量顯示出適度的療效。沒有確鑿的證據表明它們會影響死亡率。肺減容手術通常只用于患有嚴重疾病的患者，而且獲益不大。肺移植受到可用性、年齡限制、并發癥和排斥問題的限制。

由于標準治療方式的這些局限性，尋求能夠恢復肺功能和結構（例如氣道、終末細支氣管和肺泡）的新型再生療法很有吸引力。還假設通過替換這些受損細胞，可以恢復正常的免疫功能，并減少對發展為COPD 的易感個體的可變暴露（例如香煙煙霧、空氣污染和氣道病原體）的炎癥反應。

干細胞可以分化成幾種不同的肺細胞類型，例如被香煙煙霧破壞的肺泡上皮細胞導致肺氣腫變化和小氣道栓系減少導致過度充氣和氣體交換異常。動物模型的臨床前試驗表明肺泡樣結構的再生、肺氣腫肺的修復和炎癥反應的減少。然而，最大的成功是在急性肺損傷模型中。

目前，再生療法分為外在治療策略和內在細胞治療方法。已經有一些工作著眼于生物工程可以移植的完全完整的3-D肺單元的潛力，但這在不久的將來不太可能實現。外源性細胞療法是指輸注（或氣管內安裝）干細胞，包括胚胎干細胞 (ESC)、誘導性多能干細胞 (iPS)、間充質干細胞 (MSC) 和人肺干細胞 (hLSC)。內在療法是指遞送小分子（類視黃醇化合物已被研究得最多），可以刺激內源性肺干/祖細胞再生和替換受損結構。

本期刊發表的論文包括對迄今為止的研究和重要的未來研究方向的優秀、全面的最新研究綜述。

文摘一

慢性阻塞性肺疾病的干細胞療法：臨床前研究和臨床試驗的現狀

Sun Z, Li F, Zhou X, Chung KF, Wang Wang, Wang J.?J. 胸椎病。2018;10(2):1084-1098。

doi： https:?//doi.org/10.21037/jtd.2018.01.46。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一種在全球范圍內具有重大影響的呼吸系統疾病。目前可用的藥物主要集中在緩解COPD患者的癥狀上。已經研究了新的再生治療方法，目的是修復或替換呼吸系統受損的功能結構。我們通過分析臨床前研究和已完成的臨床試驗的結果總結了COPD再生療法取得的進展。這些方法包括應用外源性干細胞或小分子來刺激內源性肺干/祖細胞的再生。

據報道，外源性間充質干細胞 (MSC) 可修復COPD模型中受損呼吸系統的結構并改善其功能。然而，在中度至重度COPD患者中使用MSCs的研究并未導致明顯的呼吸功能改善。應用于小鼠低溫損傷 (CI) 肺的外源性人肺干細胞已被證明可以組織成類人肺結構，表明干細胞的新特性可能能夠治愈COPD患者。已顯示像視黃酸這樣的小分子可能通過激活內源性肺干/祖細胞導致COPD小鼠模型中受損肺結構的再生和修復。

然而，給予中度或重度COPD患者的視黃酸或視黃酸受體激動劑并未改善受損肺的密度和功能。這些新的再生方法在初步臨床試驗中失敗了，可能是由于疾病的嚴重程度。應該做進一步的工作來開發目前用于治療 COPD不同階段患者的再生方法。我們建議在臨床研究中對方法進行一些修改可能會導致COPD再生療法取得更成功的結果。

評論

作者提出的最相關的問題之一與臨床試驗中研究的晚期患者有關。臨床前研究中使用的動物模型僅模擬 COPD 患者的輕度或至多中度階段。作者還建議，需要進一步研究如何增強外源性間充質干細胞在受損肺部的植入。更遠，考慮到外源性MSC的抗炎和免疫調節作用，它們可能對急性肺病最有效，而不是對具有嚴重結構損傷的慢性進行性疾病。其他方法學問題包括在輸注前立即解凍MSCs的做法。

新解凍的MSCs失去了一些免疫調節能力，解凍后約24小時使用新鮮的MSCs或培養的MSCs可能更有效。作者還指出，骨髓來源的間充質干細胞分化潛能降低，可能不適合該療法。自體脂肪細胞間充質細胞 (AD-MScs) 可能是比骨髓來源的自體細胞更好的選擇。其他可能起作用的重要可修改參數包括細胞劑量、給藥方法、給藥頻率、研究終點的選擇、年齡和患者病例數。

在臨床前研究中，hLSCs分化為上皮細胞和血管細胞。與MSC相比，它們似乎具有更大的整合和替代潛力。到目前為止，在COPD模型中對這些細胞的研究有限。基于內源性干細胞或祖細胞動員的固有細胞療法研究在很大程度上強調了視黃酸化合物。這包括兩項 II期臨床試驗。這些試驗持續了52周，不幸的是沒有顯示出任何顯著的益處。需要更多的臨床前研究來證明類視黃醇化合物是否可以激活內源性人類干祖細胞。

文摘2

慢性阻塞性肺疾病患者的間充質干細胞給藥：科學現狀

程SL，林CH，姚CL。干細胞國際。2017;?Epub2017 年2月20日。

doi：https?://doi.org/10.1155/2017/8916570。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者存在慢性、不可逆的氣道炎癥；目前，尚無有效或治愈性治療，COPD 管理的主要目標是減輕癥狀和改善患者的生活質量。基于干細胞的療法提供了一種有前途的治療方法，已顯示出在多種退行性肺病中的潛力。

臨床前研究表明，間充質干細胞/基質細胞 (MSC) 治療肺部疾病（包括肺氣腫、支氣管肺發育不良、纖維化和急性呼吸窘迫綜合征）取得了令人鼓舞的結果。這篇綜述總結了ClinicalTrials.gov資料庫目前注冊的15項研究的可用數據，這些研究使用不同的干細胞治療方案治療COPD；這些包括骨髓單核細胞（BMMCs），骨髓來源的MSCs、脂肪來源的干/基質細胞 (ADSCs) 和脂肪來源的MSCs。

三項試驗的已發表結果表明，在退行性肺病的情況下使用BMMC或MSC是安全的，并且可以改善患者的狀況和生活質量；然而，需要更大規模的研究來評估療效。

另一項已完成試驗 (NCT01872624) 的結果尚未公布，另外11項研究正在進行中；其中包括肺氣腫中的 MSCs療法、ADSCs在COPD中的幾項研究、特發性肺纖維化中的另一項研究，以及plerixafor將CD117干細胞動員到外周血中。

評論

這是2017年初的另一篇評論文章，提供了已注冊研究的完整列表，但它更多的是已完成和正在進行的研究（包括臨床前和臨床）的目錄，而不是對研究設計或結果的重要批評.?盡管如此，對于任何希望進一步審查關于該主題的當前研究狀態的人來說，它都是一個很好的資源。

文摘3

早期和既定慢性阻塞性肺病氣道基底祖細胞的耗竭

Ghosh M、Miller YE、Nakachi I 等人。Am J Respir Crit Care Med。2018；197(7)：885-896。doi:?https://doi.org/10.1164/rccm.201704-0667OC

理由：多達40%的吸煙者會在長達數十年的時間里患上慢性阻塞性肺病 (COPD)。盡管 COPD 很重要，但仍有許多關于易感性和發病機制的知識有待了解，尤其是在疾病的早期診斷前階段。氣道基底祖細胞對肺部健康和復原力至關重要，因為它們能夠修復受傷的氣道。在COPD中，正常的氣道上皮被增加的基底細胞和分泌（粘液）細胞以及減少的纖毛細胞所取代，這表明祖細胞受損。

目標：檢查患有和不患有COPD的吸煙者的氣道基底祖細胞和肺功能。

方法：從有慢性阻塞性肺病和肺癌風險的吸煙者身上提取的支氣管活檢用于獲取氣道基底祖細胞。對它們的計數、自我更新和多能性（分化為基底細胞、粘液細胞和纖毛細胞的能力）進行了評估，并檢查了祖細胞計數與肺功能的關系。

測量和主要結果：與非COPD相比，COPD患者的基礎祖細胞計數、自我更新和多能性均有所降低。COPD 祖細胞產生了基底細胞和粘液細胞增多而纖毛細胞減少的上皮細胞，復制了COPD表型。祖細胞耗竭與肺功能相關，并確定了一個沒有COPD的受試者子集，其肺功能介于具有高祖細胞計數的非COPD和COPD之間。

結論：基礎祖細胞功能障礙與COPD的組織學和生理學表現有關，并確定了一個可能代表COPD早期診斷前階段的子集，表明祖細胞衰竭與COPD發病機制有關。

評論

氣道祖細胞對肺部健康和恢復力至關重要。這些研究人員假設氣道上皮細胞的改變可能與氣道基底祖細胞功能障礙有關。選擇祖細胞計數作為主要結果主要是因為它需要最少的操作，并且在支氣管鏡檢查后7天內完成，并且可能最好地反映了體內表型。

氣道祖細胞對肺部健康和復原力至關重要。這些研究者推測，氣道上皮的改變可能與氣道基底祖細胞的功能障礙有關。選擇祖細胞計數作為主要結果，主要是因為它需要最少的操作，并在支氣管鏡檢查后7天內完成，可能最能反映體內的表型。這是一項小型研究，非COPD組有31名患者，COPD組有19名患者。在慢性阻塞性肺病隊列中，根據肺活量標準，4名患者為慢性阻塞性肺病全球倡議1期，12名為2期，2名為3期，1名患者為4期。

這一發現表明，沒有慢性阻塞性肺病但肺功能低于其他非慢性阻塞性肺病對照組的人中，有一部分人的基礎祖細胞數量似乎按比例減少，這就提出了一個問題，即這種方法可以在早期識別慢性阻塞性肺病易感性增加的人。另一個有趣的發現是，Muc5B和Muc5Ac（氣道的兩個主要粘蛋白）的共同免疫染色顯示，兩者在沒有COPD的人中有相似的表達。然而，對于那些患有慢性阻塞性肺病的人來說，以前吸煙的人Muc 5B的表達較高，而目前吸煙的人Muc5和Muc5Ac的表達都上調。這些發現都支持COPD氣道基底祖細胞已被編程為創造COPD樣上皮的概念。對這一機制的進一步了解可能會發現逆轉表型和恢復正常氣道上皮的方法。理想情況下，有可能發現祖先功能障礙的生物代用品，以便更早地識別那些有風險的人。最終，這一研究方向可能導致提高檢測、預防和治療慢性阻塞性肺病的能力，使其在早期就能獲得最大收益。

文摘4

間充質干細胞能否為慢性阻塞性肺病帶來一絲新鮮空氣？

Janczewski AM、Wojtkiewicz J、Malinowska E、Doboszyńska A.?Int J Mol Sci。2017；18(11)：E2449。來源：https:?//doi.org/10.3390/ijms18112449。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球發病率和死亡率的主要原因，預計到 2020 年將成為全球疾病死亡的第三大原因。COPD 的特點是持續且不可完全逆轉的氣流受限，通常是進行性的，并與肺部對有害物質（包括香煙煙霧）的異常慢性炎癥反應。目前可用的治療策略旨在緩解 COPD 癥狀，但不能阻止其進展或恢復生理性肺結構或功能。治療COPD迫切需要的新方法包括干細胞療法，其中沃頓氏膠質間充質干細胞 (WJ-MSCs) 的移植因其獨特的特性而成為一種有前途的治療策略。

評論

作者指出，有人擔心自體骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）和AD-MSCs在老年患者中的治療效果可能會受到幾個與年齡有關的因素影響，包括氧化應激、端粒長度、DNA損傷、慢性疾病和長期使用各種藥物。人們認為，新生兒組織衍生的間充質干細胞，如在沃頓果凍（WJ-MSCs）中發現的，可能會更好地適應宿主組織環境，并擁有卓越的抗炎和免疫調節作用。沃頓果凍是一種在臍帶中發現的膠狀物質，主要由粘多糖組成，來自胚胎外的中胚層。源自沃頓凍的間質細胞代表了一種原始的基質細胞群。

WJ-MSCs已經在糖尿病和系統性紅斑狼瘡中進行了研究，但迄今為止還沒有在COPD中進行研究。正如作者所指出的，WJ-MSCs具有獨特的特性，使其成為間質細胞的有利來源，包括其更原始的特性、豐富的可用性、無創和無痛的收集、技術上簡單的分離、缺乏致畸性和免疫原性以及缺乏倫理問題等因素。

作者提出，就表面標記和細胞特征而言，它們被認為與骨髓衍生的間充質干細胞和脂肪組織衍生的間充質干細胞相當，但有更高的增殖能力和更長的壽命。作者提供了背景和理由，說明為什么人們對使用這些WJ-MSCs治療COPD患者的干細胞越來越感興趣，并討論了迄今為止進行的一些臨床前研究。

參考資料：Balkissoon R. Journal club. Stem cell therapy for COPD: where are we??Chronic Obstr Pulm Dis. 2018; 5(2): 148-153. doi:?http://doi.org/10.15326/jcopdf.5.2.2018.0140

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