干細胞移植改善帕金森病患者運動癥狀的安全性和有效性分析

近日，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經外科聯合深圳大學總醫(yī)院神經外科在《Frontiers in?Human Neuroscience》雜志上面發(fā)表了一篇關于干細胞移植改善帕金森病患者運動癥狀的安全性和有效性的文獻綜述，臨床研究結果表明干細胞療法在減輕帕金森病患者運動障礙和日常生活能力，為干細胞移植治療帕金森病方面的治療效果提供了重要線索。

介紹

帕金森病 (PD) 是僅次于阿爾茨海默病的第二種最常見的神經退行性疾病，其特征是前驅癥狀、運動困難以及心理或認知問題。值得注意的是，鑒于人口老齡化，PD已變得更加普遍。

作為一種進行性神經退行性疾病，PD會引起中腦多巴胺 (MesDA) 神經元的局灶性退化。這減少了PD的中腦多巴胺神經元胞質溶膠的釋放，位于黑質致密層中腦腹側 (Vm)，來自紋狀體中相關的軸突和多刺神經元。

目前治療帕金森的藥物，包括多巴胺激動劑、單胺氧化酶B抑制劑、左旋多巴加卡比多巴等，大多數現有的治療方法都旨在對癥治療，并沒有解決病理學的基本原因。因此，現代神經科學最重要的任務之一就是研究神經退行性病變的分子機制，尋找治療神經退行性病變的新靶點。細胞替代療法在治療帕金森氏病方面大有可為，因為這種疾病會攻擊大腦的單個細胞區(qū)域。細胞替代療法可以恢復紋狀體DA傳輸的“正常”生理模式。

在過去的四十年里，研究人員一直在尋找替代策略來補充DA，方法是用干細胞衍生的等價物替代疾病中丟失的多巴胺能神經元。胚胎干細胞 (ESCs)、間充質干細胞 (MSCs)、神經干細胞 (NSCs) 和誘導多能干細胞 (iPSCs) 屬于干細胞類型，科學家正在研究這些干細胞類型以誘導它們分化為成熟的多巴胺能細胞。多項證據表明，將細胞移植到神經退行性疾病動物模型中，可通過介導髓磷脂再生、釋放營養(yǎng)因子和調節(jié)炎癥來改善內源性神經元功能。

鑒于上述報告，與傳統(tǒng)治療方式相比，細胞療法具有更多優(yōu)勢，因為它提高了藥物治療的連續(xù)性，縮短了停藥時間，降低了運動障礙的嚴重程度，并延緩了與口服藥物相關的藥物相關并發(fā)癥。

干細胞移植改善帕金森病患者運動癥狀的安全性和有效性：一項薈萃分析

背景：在過去的四十年里，組織或細胞移植在帕金森病 (PD) 治療中的應用越來越廣泛。帕金森細胞療法是一種很有前途的新療法；然而，細胞移植治療帕金森病的療效尚不明確。

目的：對細胞治療對PD患者的療效進行薈萃分析和系統(tǒng)評價。

方法：對10項研究進行了系統(tǒng)的文獻回顧和薈萃分析，以評估細胞療法對帕金森病患者的療效。為實現這一目標，我們將統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) II和III量表評分的變化與基線進行了比較，并評估了移植相關不良事件的發(fā)生率。MINORS評分和I²指數分別用于評估研究間異質性的研究質量。

結果

主要結果：表1顯示了最終文獻綜述中包含的文章的特征。這10項納入的研究是在1999年至2019年期間進行的，包括120名接受細胞療法的帕金森病患者。涉及五種類型的細胞療法，包括人類胎兒、豬胚胎、BM-MSCs、HRPE和NPC。所有研究均采用立體定向移植。七項研究報告了UPDRSIII的顯著改善，2項研究顯示結果不佳。安全性方面，7篇報道細胞移植安全且耐受性好，3篇報道細胞移植相關并發(fā)癥，包括抑郁自殺傾向、細胞移植相關腦梗死（有后遺癥）、細胞移植手術相關并發(fā)癥死亡（表1）。

薈萃分析和主要發(fā)現

經過嚴格的篩選過程，10項研究（9項單臂臨床試驗和1項RCT研究）中的120名患者被納入分析。本薈萃分析旨在評估細胞移植治療PD的有效性和安全性。

關于療效，據報道，所有主要結果 (UPDRSIII) 均有顯著改善，運動得分提高了-14.044（95%CI：-20.761，-7.327）（p<0.001）。

據報道，次要結果 (UPDRSII) 有了顯著改善，ADL得分提高了-5.661（95%CI：-7.632，-3.689）（p<0.001）。

(A)統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) III運動功能主要結果分析的森林圖。

(B)主要結果的敏感性分析的森林圖。

(C)統(tǒng)一帕金森病評定量表 (UPDRS) II對日常生活能力的次要結果分析的森林圖。

亞組分析

通過分析疾病長度（<10年或>10年）和不同隨訪時間終點（6-12個月或≥18個月）對細胞移植有效性的影響來探索異質性來源。

基于不同平均持續(xù)時間的結果：平均持續(xù)時間<10 年-8.569（95%CI：-15.761；-1.376）I²=80.6%；持續(xù)時間平均值>10年-18.611（95% CI：-28.808；-8.414）I²=67.7%；（亞組差異檢驗：P=0.115）。

基于不同隨訪時間的結果：隨訪=6–12個月 -18.061（95%CI：-26.301；-9.820）I²=73.7%；隨訪>18個月-2.912（95% CI：-6.590；0.767）I²= 4.6%，（亞組差異檢驗：P< 0.001)。值得注意的是，亞組的異質性降低了，表明這些因素是潛在的異質性來源。更具體地說，最好的改善是在術后近1年時實現的（表2）。

討論

目前關于細胞移植治療帕金森病的安全性和有效性的薈萃分析表明，細胞移植療法可改善帕金森病患者的運動功能和日常生活能力。薈萃分析的重點是帕金森病患者在細胞移植前后的UPDRS評分改善情況，其中 UPDRSIII 和 UPDRSII 的改善量為 -14.044（95% CI：-20.761，-7.327）（P<0.0001），- 5.661（95% CI：-7.632，-3.689）（P < 0.0001）。值得注意的是，置信區(qū)間不包括0，表明結果具有統(tǒng)計顯著性。

亞組分析表明，與超過18個月的隨訪相比，患者的最大改善發(fā)生在6-12個月。在納入的研究中患者的 UPDRS（運動) 得分減少用藥。關于細胞移植的療效隨隨訪時間的長短而變化，第一個應該考慮的因素是患者帕金森病的進展，這是一種運動功能隨時間下降的進行性疾病。UPDRS評估顯示帕金森病患者運動功能障礙在疾病的前5年快速進展，但在后期階段會減慢，在非階段狀態(tài)下UPDRS運動評分的年變化率為1.5–3.1%。這些結果可能與細胞移植存活、多巴胺神經元生長和發(fā)育有關。

此外，在納入的研究中，移植后更好的臨床結果可能與患者年齡和疾病持續(xù)時間有關。雖然早期帕金森病患者和輕度帕金森病患者得到更好的治療，但也應注意對藥物反應不佳的帕金森病亞型病例。因此，今后需要對上述問題有所認識，嚴格及時地進行細胞移植。

移植細胞類型

在過去的四十年里，越來越多的人采用組織或細胞移植來治療帕金森病。這種方法旨在減緩神經變性，替換退化的多巴胺細胞，促進患病大腦內新的神經元連接，并恢復多巴胺分泌。有多種細胞療法應用于帕金森病，但缺乏標準化方法。

胎兒神經元移植是最早實現神經元替代治療成人中樞神經系統(tǒng)疾病的應用。在最初的開放臨床試驗（人類胎兒/豬胚胎）中，將胚胎來源的多巴胺能神經元（DA神經元）移植到PD患者體內，可以替代內源性退化的DA神經元，改善PD的臨床癥狀。

間充質干細胞被用于PD治療，可能是因為它們具有由抗炎特性和旁分泌因子驅動的神經保護潛力。在過去的幾年中，大多數研究人員旨在評估MSCs在減少細胞凋亡和神經元細胞存活方面的積極影響。此外，MSCs減少了多聚泛素化蛋白的積累，從而促進了移植性帕金森病的發(fā)病機制。值得注意的是，與糖尿病等慢性疾病不同，帕金森病患者擁有功能齊全的MSC，在數量、質量、可塑性和免疫反應方面與健康細胞相當。

在未來，與以前使用胎兒細胞的方法相比，完成的ESC誘導的iPSC和MSC可能是更優(yōu)越的選擇（圖4）。

安全展望

盡管在各種臨床試驗中的療效和已證明的安全性和可行性方面取得了令人鼓舞的結果，主要問題為細胞類型、給藥途徑、劑量和頻率差異很大。

結論

帕金森病患者的細胞療法有利于改善帕金森病的運動癥狀。同時，未來的重點應放在探索篩選適合移植患者的機制，尋找最適合帕金森病患者的細胞，以及如何安全高效地植入細胞。為了解決這一重要問題，需要開發(fā)盡可能準確地反映帕金森病病理過程的適當模型。iPSC是這條道路上的真正突破。我們的結果需要額外的大樣本長期前瞻性臨床研究。隨著干細胞療法最佳實踐指南的建立。

參考資料：Wang J, Tian Y, Shi X, Feng Z, Jiang L and Hao Y (2022) Safety and Efficacy of Cell Transplantation on Improving Motor Symptoms in Patients With Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis. Front. Hum. Neurosci. 16:849069. doi: 10.3389/fnhum.2022.849069。